Alzheimer: questo anticorpo può arrestare la lesione cerebrale
Gli anticorpi che possono rimuovere le placche proteiche tossiche nel cervello dei topi possono portare a trattamenti che arrestano il danno cerebrale causato dalla malattia di Alzheimer.
Che ruolo hanno gli anticorpi (qui raffigurati) nel trattamento dell'Alzheimer?Questa è stata la conclusione a cui sono giunti i ricercatori dopo aver studiato gli anticorpi che prendono di mira la proteina apolipoproteina E (APOE) in un modello murino del morbo di Alzheimer.
Uno degli anticorpi che hanno testato ha dimezzato i livelli di placche tossiche nel cervello dei topi.
I ricercatori suggeriscono anche che poiché gli anticorpi prendono di mira solo la proteina APOE nelle placche, non le placche stesse, probabilmente causerebbero solo una piccola reazione immunitaria.
Una grande risposta immunitaria, tuttavia, può infiammare il cervello.
I ricercatori riportano i loro risultati in un documento che sta per essere pubblicato nel Journal of Clinical Investigation.
La malattia di Alzheimer distrugge le cellule cerebrali
La malattia di Alzheimer uccide i neuroni o le cellule cerebrali e gradualmente erode la nostra capacità di ricordare, pensare, sostenere una conversazione, prendere decisioni e prenderci cura di noi stessi.
È il principale tipo di demenza e la sesta causa di morte negli Stati Uniti, dove ci sono 5,7 milioni di persone che convivono con la malattia.
Con l'invecchiamento della popolazione statunitense, il peso del morbo di Alzheimer e di altre demenze è destinato a crescere da 277 miliardi di dollari a 1,1 trilioni di dollari tra il 2018 e il 2050.
Sebbene sia noto che i cambiamenti nel tessuto cerebrale si verificano prima che emergano i sintomi comportamentali dell'Alzheimer, non è chiaro cosa causi la malattia e attualmente non esiste una cura o un trattamento che lo rallenti efficacemente.
Man mano che la malattia progredisce, interrompe il metabolismo, la riparazione e la comunicazione all'interno e tra le cellule cerebrali, facendole smettere gradualmente di funzionare e morire.
Placche di proteine tossiche
Dall'esame del tessuto cerebrale di persone che avevano l'Alzheimer quando sono morte, i ricercatori hanno imparato molto sui cambiamenti molecolari e biologici che si verificano con il progredire della malattia.
Un segno distintivo della malattia di Alzheimer sono i depositi, o placche, di proteine che si accumulano al di fuori delle cellule cerebrali e ne interrompono la funzione.
Il componente principale delle placche sono i frammenti di una proteina precursore dell'amiloide presente in natura, una delle quali - chiamata beta-amiloide 42 - è considerata particolarmente tossica per le cellule cerebrali.
"Molte persone", spiega l'autore senior dello studio David Holtzman, che è un professore e capo del Dipartimento di Neurologia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, MO, "accumulano amiloide per molti anni, e il cervello semplicemente può" non sbarazzartene. "
Il Prof. Holtzman e il team sono desiderosi di trovare un modo per eliminare le placche dal cervello, preferibilmente prima che abbiano la possibilità di infliggere il danno che interrompe la funzione cerebrale.
Targeting della proteina APOE
Portare una variante del gene APOE è uno dei più forti fattori di rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Portare una variante che aumenta il rischio di una malattia non è la stessa cosa che ereditare la malattia. Alcune persone possono avere la variante del gene ad alto rischio e non sviluppare mai la malattia.
Il gene APOE istruisce le cellule su come produrre la proteina APOE, che poi si combina con i lipidi per produrre lipoproteine che aiutano a trasportare il colesterolo e altri grassi nel sangue. Questo è importante per preservare la salute dei vasi sanguigni e prevenire le malattie cardiovascolari.
Portare con sé la versione e4 dell'APOE, tuttavia, aumenta il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Anche se non è chiaro come questo sia correlato alla causa della malattia, gli scienziati hanno scoperto che è legato alla presenza di più placche amiloidi nel cervello. Le placche amiloidi contengono anche piccole quantità della proteina APOE.
In un lavoro precedente, il Prof. Holtzman e colleghi hanno mostrato come una molecola basata sul DNA nota come "oligonucleotide antisenso" - che interferisce con la produzione della proteina APOE - ha dimezzato il danno cerebrale in un modello murino del morbo di Alzheimer.
Tuttavia, mentre diminuire i danni causati dalle placche è un risultato significativo, uno ancora migliore sarebbe eliminarli del tutto. Questo è il motivo per cui il team ha avviato il nuovo studio.
Targeting della proteina APOE con anticorpi
Quando hanno esplorato come gli anticorpi potrebbero aiutare, i ricercatori hanno scoperto che esiste un gruppo di loro che si lega alla proteina APOE. Questa è un'azione che richiama il pattugliamento delle cellule immunitarie per smaltire l'anticorpo e la proteina attaccata.
Ciò li ha portati a chiedersi se convocare le cellule immunitarie per trasportare gli anticorpi legati alla proteina APOE nelle placche potrebbe anche indurli a portare via la proteina amiloide tossica.
Hanno deciso di testare l'idea in topi che trasportavano un gene APOE umano ed erano stati geneticamente modificati per sviluppare placche amiloidi tossiche.
I ricercatori hanno sviluppato un gruppo di anticorpi in grado di riconoscere e legarsi alla proteina APOE umana.
Hanno messo i topi in diversi gruppi e hanno somministrato loro iniezioni settimanali. Ogni gruppo ha ricevuto un anticorpo diverso, con un gruppo che ha ricevuto un placebo. Ciò è continuato per 6 settimane, dopodiché i ricercatori hanno esaminato il cervello dei topi.
I risultati hanno dimostrato che i livelli di placca sono stati dimezzati nel gruppo di topi che hanno ricevuto un anticorpo chiamato HAE-4.
I ricercatori hanno anche scoperto che l'anticorpo ha influenzato solo la proteina APOE nel cervello; non ha influenzato i livelli nel sangue. Questo è stato un risultato significativo, anche se alquanto misterioso, dato l'importante ruolo che la proteina APOE ha nel trasporto sanguigno di grassi e colesterolo.
Potenziale per effetti collaterali ridotti
Quando hanno studiato ulteriormente, i ricercatori hanno scoperto che la struttura della proteina APOE nelle placche cerebrali è diversa da quella della proteina APOE nel sangue.
"L'anticorpo HAE-4 ha riconosciuto solo la forma che si trova attaccata alle placche nel cervello", spiega il prof. Holtzman.
Sono già in corso prove di anticorpi che potrebbero eliminare le placche. Tuttavia, i ricercatori sottolineano che molti di questi sono anticorpi che si legano alla maggior parte delle molecole nei depositi tossici. Pertanto, possono innescare una reazione immunitaria considerevole che infiamma il cervello.
Il Prof. Holtzman afferma che la loro speranza è che, utilizzando anticorpi che si legano solo alla proteina APOE nel cervello, potrebbero comunque riuscire a rimuovere le placche, ma, a causa della "minore attivazione immunitaria [...] potremmo non vedere il lato sgradito effetti. "
Lui ei suoi colleghi stanno ora intraprendendo ulteriori ricerche per scoprire anticorpi che hanno lo stesso effetto che hanno visto nei topi e sono sicuri da usare negli esseri umani.
"Rimuovendo le placche, se iniziamo abbastanza presto, potremmo essere in grado di fermare i cambiamenti nel cervello che provocano dimenticanza, confusione e declino cognitivo".
Prof. David Holtzman
Alcuni degli autori hanno dichiarato interessi in un brevetto depositato insieme a Denali Therapeutics, che ha contribuito a sviluppare gli anticorpi e ha finanziato in parte lo studio. Il Prof. Holtzman fornisce anche consulenze per l'azienda, come fa per molte altre società di biotecnologia.