Il farmaco contro il cancro si mostra promettente nella sperimentazione sulla sicurezza del morbo di Parkinson
Nilotinib, un farmaco che le autorità di regolamentazione hanno approvato per il trattamento della leucemia, si è mostrato promettente in un piccolo studio clinico su persone con malattia di Parkinson.
Lo scopo principale dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco riproposto e come si comporta nell'organismo nelle persone con malattia di Parkinson moderatamente grave.
Un obiettivo secondario era studiare l'impatto di nilotinib su alcune sostanze che gli scienziati ritengono potrebbero essere biomarcatori utili per monitorare i progressi della malattia e l'efficacia delle terapie.
Questi biomarcatori includono prodotti del metabolismo della dopamina e livelli di alfa-sinucleina e tau, due proteine che si accumulano nel cervello nella malattia di Parkinson. I medici possono misurare i biomarcatori campionando il liquido cerebrospinale attraverso una puntura lombare.
Gli investigatori dello studio, del Georgetown University Medical Center (GUMC) di Washington DC, hanno anche monitorato i cambiamenti nei sintomi del Parkinson motorio e non motorio in varie fasi durante i 15 mesi di prova.
Descrivono i metodi e i risultati in un recente JAMA Neurology documento di studio.
"Determinare la sicurezza di nilotinib nelle persone con Parkinson era il nostro obiettivo principale", afferma l'autore senior dello studio Charbel Moussa, professore associato di neurologia presso GUMC e direttore del suo Translational Neurotherapeutics Program.
Sintomi e caratteristiche del Parkinson
La malattia di Parkinson si manifesta quando le cellule cerebrali che producono dopamina, un messaggero chimico che aiuta a controllare i movimenti, smettono di funzionare e muoiono.
La malattia dà origine a sintomi motori o legati al movimento e sintomi non motori.
I sintomi motori includono tremore, lentezza, rigidità e difficoltà di equilibrio. I sintomi non motori della malattia di Parkinson includono depressione, problemi di memoria, cambiamenti emotivi e costipazione.
Poiché il Parkinson è una malattia progressiva, implacabile e permanente, i sintomi peggiorano gradualmente nel tempo.
Non esistono due persone con Parkinson che presenteranno esattamente gli stessi sintomi ed è difficile prevedere quali sintomi emergeranno, quando e con quale rapidità progrediranno negli individui.
Secondo la Parkinson’s Foundation, circa 60.000 persone ricevono una diagnosi di Parkinson all'anno negli Stati Uniti, dove quasi un milione di persone convive con la malattia.
Il Parkinson di solito colpisce le persone dopo i 60 anni ed è più comune nei maschi che nelle femmine. Man mano che i sintomi progrediscono, possono interferire con la vita quotidiana e la capacità di condurre una vita indipendente.
Uno dei tratti distintivi biologici della malattia di Parkinson è l'accumulo di proteina alfa-sinucleina mal ripiegata nelle aree del cervello colpite. I patologi possono vedere questi grumi nel tessuto cerebrale post-mortem delle persone con malattia di Parkinson.
Il potenziale di nilotinib
La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato nilotinib per il trattamento di un particolare tipo di leucemia mieloide nei bambini.
Moussa e colleghi sono interessati al potenziale di riproposizione del farmaco per l'uso nel trattamento del morbo di Parkinson.
Nel loro documento di studio, citano rapporti di ricerca su come basse dosi di nilotinib sono entrate nel cervello e hanno ridotto le proteine alfa-sinucleina e tau in modelli animali di neurodegenerazione.
Inoltre, fanno riferimento a un altro studio che ha rilevato "che nilotinib può aumentare il metabolismo della dopamina e potenzialmente trattare i sintomi motori e non motori del [morbo di Parkinson]".
Per il nuovo studio, il team ha assegnato in modo casuale 75 partecipanti di età media 68,4 anni con malattia di Parkinson moderatamente avanzata a tre gruppi.
Un gruppo ha ricevuto 150 milligrammi (mg) e un altro ha ricevuto 300 mg di nilotinib al giorno. Il terzo gruppo ha ricevuto un placebo. Si tratta di dosi inferiori alla dose di 300 mg due volte al giorno che ricevono i malati di cancro.
I partecipanti hanno assunto la dose orale giornaliera di farmaco o placebo per 12 mesi. Successivamente, sono stati sottoposti a un periodo di "washout" senza nilotinib o placebo per 3 mesi.
Né i partecipanti né gli amministratori sapevano quali individui hanno ricevuto il placebo e quali hanno ricevuto il farmaco attivo fino alla fine del periodo di prova di ciascun partecipante. Lo scopo di questo doppio cieco è prevenire errori nella comunicazione dei risultati.
Nilotinib "ragionevolmente sicuro"
I risultati hanno mostrato che dosi di 150 mg e 300 mg di nilotinib "erano ragionevolmente sicure". Tuttavia, le persone nei due gruppi nilotinib hanno sperimentato effetti collaterali più gravi rispetto a quelle del gruppo placebo.
Nilotinib blocca Abl tirosin chinasi, una proteina essenziale per il funzionamento cellulare. Per questo motivo, la FDA richiede a nilotinib di portare un avviso di scatola nera sul rischio di morte improvvisa a causa di questo effetto. Tuttavia, questo avvertimento si riferisce alle dosi più elevate nel trattamento della leucemia e non alle dosi più basse che i ricercatori hanno utilizzato nella sperimentazione sul morbo di Parkinson.
"Il nostro studio mostra che a queste dosi più basse", osserva Moussa, "nilotinib non sembra causare l'inibizione di Abl, suggerendo che non dovrebbe avere gli stessi problemi di sicurezza potenzialmente associati all'inibizione di Abl come potrebbe essere il caso a dosi più elevate. "
Quando hanno esaminato i potenziali biomarcatori, il team ha scoperto che i partecipanti che hanno assunto nilotinib avevano livelli più bassi di alfa-sinucleina e tau.
"Individualmente, questi sono risultati molto importanti, ma presi insieme, significa che la clearance di queste proteine neurotossiche potrebbe non dipendere esclusivamente dall'inibizione Abl - potrebbero essere coinvolte altre tirosin chinasi o meccanismi alternativi", spiega Moussa.
Lui ei suoi colleghi hanno anche trovato livelli più elevati di metaboliti della dopamina - in genere più del 50% - nei partecipanti che hanno assunto nilotinib. Ciò suggerirebbe che, poiché il farmaco ha eliminato le proteine tossiche, il loro cervello è stato in grado di fare un uso migliore della propria dopamina.
Impatto sul motore, sintomi non motori
Altri risultati suggeriscono che nilotinib è stato in grado di rallentare la progressione dei sintomi non motori rispetto al placebo. I sintomi sono peggiorati progressivamente durante il periodo di studio nel gruppo placebo.
Quando hanno esaminato gli effetti sui sintomi motori, i ricercatori hanno scoperto che tutti i gruppi sono migliorati dopo 6 mesi di assunzione delle dosi. Tuttavia, all'esame di 12 e 15 mesi, quelli che assumevano la dose da 300 mg e il placebo sembravano rimanere stabili, mentre quelli che assumevano la dose di nilotinib da 150 mg sono migliorati nel corso dei 15 mesi.
Il Dr. Fernando L. Pagan è stato il principale investigatore della sperimentazione e il primo autore dello studio. È anche professore di neurologia presso GUMC e direttore medico del suo programma di neuroterapia traslazionale.
Dice di aver visto miglioramenti complessivi nei sintomi motori nei partecipanti che hanno assunto nilotinib rispetto al gruppo placebo. I gruppi nilotinib hanno anche ottenuto punteggi più alti nelle misurazioni della qualità della vita durante lo studio.
Aggiunge che i ricercatori devono condurre studi più estesi in popolazioni più diverse per confermare questi risultati.
"Queste sono osservazioni importanti che suggeriscono che nilotinib ha stabilizzato la malattia, un potenziale effetto modificante la malattia che non abbiamo osservato con altri agenti".
Prof. Fernando L. Pagan
