Un farmaco esistente potrebbe fermare la malattia di Parkinson?
I ricercatori hanno scoperto un meccanismo attraverso il quale i cluster di proteine tossiche si sviluppano nel cervello nella malattia di Parkinson. Può essere curabile con farmaci approvati per un'altra malattia.
In un articolo pubblicato sulla rivista Neurone, gli scienziati descrivono come hanno scoperto che l'aumento di una sostanza grassa, o lipide, chiamata glucosilceramide, provoca un accumulo di gruppi tossici di proteina alfa-sinucleina all'interno delle cellule cerebrali che producono dopamina.
Il team ha anche rivelato che il trattamento con un inibitore della glucosilceramide sintasi già approvato - un farmaco che riduce la produzione di lipidi - ha ridotto i cluster di proteine tossiche, che sono un segno distintivo del morbo di Parkinson.
"Alcune aziende", afferma l'autore senior dello studio Joseph Mazzulli, assistente professore di neurologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, IL, "hanno utilizzato inibitori della sintasi per ridurre la sintesi del lipide, e abbiamo usato un composto simile su neuroni derivati dal paziente nel nostro studio ".
"Siamo stati in grado di dimostrare che riduce l'aggregazione tossica dell'alfa-sinucleina direttamente all'interno dei neuroni derivati dai pazienti di Parkinson", aggiunge.
Il morbo di Parkinson deriva dalla morte delle cellule della dopamina
La malattia di Parkinson è una condizione progressiva che deriva dalla morte delle cellule in una regione del cervello nota come substantia nigra. Le cellule producono un messaggero chimico chiamato dopamina che è importante per la regolazione del movimento.
I principali sintomi del morbo di Parkinson sono tremori, lentezza dei movimenti e rigidità, nonché riduzione dell'equilibrio e della coordinazione. Altri sintomi includono cambiamenti emotivi, disturbi del sonno, depressione, difficoltà a parlare, problemi di deglutizione e masticazione e costipazione.
Il morbo di Parkinson colpisce principalmente dopo i 60 anni, anche se un piccolo numero di casi viene diagnosticato in quelli di età inferiore ai 50 anni. Man mano che i sintomi peggiorano, diventa più difficile far fronte alle attività quotidiane e condurre una vita indipendente.
Ci sono più di 10 milioni di persone che convivono con il Parkinson in tutto il mondo, di cui circa 1 milione negli Stati Uniti - dove vengono diagnosticati circa 60.000 casi ogni anno - da soli.
Sebbene non esista ancora una cura per il morbo di Parkinson, esistono farmaci e altri trattamenti che offrono sollievo dai sintomi per molti pazienti.
Mutazioni GBA1 e morbo di Parkinson
Nel documento di studio, il Prof. Mazzulli e il team spiegano che un forte fattore di rischio per lo sviluppo di gruppi tossici di alfa-sinucleina nel Parkinson sono le mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi (GBA1).
Il gene produce una proteina importante per il corretto funzionamento dei lisosomi, che sono compartimenti all'interno delle cellule che scompongono e eliminano la glucosilceramide e altri lipidi.
Quelli con una copia mutata di GBA1 hanno livelli di glucosilceramide superiori al normale e hanno un rischio maggiore di sviluppare il morbo di Parkinson.
Avere due copie mutate del gene - una per ciascun genitore - può portare alla malattia di Gaucher, che è una malattia rara in cui i lisosomi falliscono e i composti grassi si accumulano nel corpo.
Tuttavia, sebbene sia noto che le mutazioni di GBA1 sono collegate - forse attraverso l'interruzione della clearance della glucosilceramide - allo sviluppo di gruppi tossici di alfa-sinucleina, ciò che non è stato chiaro, fino al nuovo studio, è il meccanismo alla base di esso.
GBA1 mutato potrebbe non essere necessario
Per indagare, gli scienziati hanno testato gli effetti di un farmaco che aumenta i livelli di glucosilceramide nei neuroni produttori di dopamina cresciuti da cellule staminali derivate dal paziente. Le cellule non avevano forme mutate del gene GBA1.
Hanno scoperto che anche senza il gene mutato, c'era un accumulo significativo di gruppi tossici di alfa-sinucleina nei neuroni.
Il Prof. Mazzulli suggerisce che questo indica che la conversione della normale alfa-sinucleina nella sua forma tossica non dipendeva necessariamente dalla "presenza della proteina GBA1 mutata, ma soprattutto dalla diminuzione dell'attività e dall'accumulo di glucosilceramide".
Alfa-sinucleina complessa e cluster tossici
Su un'indagine più approfondita sulla conversione dell'alfa-sinucleina dalla sua forma normale a quella tossica, il team ha scoperto che non era solo la semplice forma di alfa-sinucleina - come si pensava in precedenza - a convertirsi in un ammasso tossico.
Invece, la glucosilceramide stava convertendo direttamente la forma complessa di alfa-sinucleina in cluster tossici. "Siamo stati sorpresi di scoprire che l'aggregazione tossica è avvenuta per conversione diretta del grande complesso alfa-sinucleina", spiega il prof. Mazzulli.
"Pensavamo", continua, "[che] il complesso avrebbe dovuto prima smontarsi prima di formare aggregati tossici, ma non è quello che indicavano i nostri dati".
Dice che i farmaci ideati per il trattamento della malattia di Gaucher potrebbero essere un modo per mirare a questo meccanismo.
Questi risultati offrono anche un modo per misurare l'efficacia dei farmaci nelle sperimentazioni. Sebbene l'obiettivo del trattamento del Parkinson sia ridurre i cluster di alfa-sinucleina, misurare i livelli della proteina tossica nei pazienti vivi non è semplice.
"È molto più facile misurare gli effetti delle terapie che alterano la glucosilceramide nei pazienti, poiché il lipide può essere misurato direttamente da fluidi facilmente accessibili, come sangue o liquido cerebrospinale".
Prof. Joseph Mazzulli
