In che modo la distruzione di un promotore di tumori potrebbe portare a nuovi trattamenti contro il cancro
Gli scienziati hanno violato un meccanismo cellulare che guida la formazione di tumori nella maggior parte dei tipi di cancro. Questa scoperta potrebbe portare a nuove terapie tanto necessarie per il cancro, compreso il carcinoma mammario triplo negativo difficile da trattare.
La scoperta riguarda l'attività molecolare della proteina oncosoppressore p53. Questa proteina si trova all'interno del nucleo della cellula e protegge il DNA della cellula dallo stress. Per questo motivo ha acquisito il soprannome di “guardiano del genoma”.
Tuttavia, le forme mutate di p53, comuni nel cancro, si comportano in modo diverso rispetto alla normale p53. Invece di proteggere la cellula, possono assumere proprietà oncogeniche o di promozione del tumore e diventare fattori attivi del cancro.
Studi precedenti avevano già dimostrato che le mutazioni di p53 sono più stabili delle loro controparti non mutanti e possono accumularsi fino a eclissarle nel nucleo. Tuttavia, il meccanismo alla base della stabilità delle mutazioni di p53 è rimasto poco chiaro.
Ora, i ricercatori della School of Medicine and Public Health dell'Università del Wisconsin-Madison hanno scoperto il meccanismo di stabilizzazione e suggeriscono che offra un obiettivo promettente per nuovi trattamenti contro il cancro. I loro risultati sono pubblicati sulla rivista Nature Cell Biology.
Il processo stabilizzante coinvolge due molecole: l'enzima PIPK1-alfa e il suo “messaggero lipidico” PIP2. Tra di loro, sembrano regolare la funzione di p53.
"Sebbene p53 sia uno dei geni più comunemente mutati nel cancro", afferma Vincent L. Cryns, ricercatore co-responsabile e autore dello studio, professore di medicina, "non abbiamo ancora farmaci che mirano specificamente a p53".
"Guardiano del genoma"
La proteina p53 protegge il genoma in diversi modi. All'interno del nucleo, si lega al DNA. Quando la luce ultravioletta, le radiazioni, le sostanze chimiche o altri agenti infliggono danni al DNA, p53 decide se riparare il danno o istruire la cellula ad autodistruggersi.
Se la decisione è riparare il DNA, p53 innesca altri geni per avviare questo processo. Se il DNA è irreparabile, p53 impedisce alla cellula di dividersi e invia un segnale per iniziare l'apoptosi, che è un tipo di morte cellulare programmata.
In questo modo, la p53 non mutante impedisce alle cellule con DNA danneggiato di dividersi e potenzialmente trasformarsi in tumori cancerosi.
Tuttavia, molte forme mutanti di p53 comportano una modifica a un singolo blocco costitutivo, o amminoacido, nella molecola proteica, che impedisce che interrompa la replicazione delle cellule con DNA danneggiato.
Utilizzando una serie di colture cellulari, il team dietro il nuovo studio ha scoperto che l'enzima PIPK1-alfa si collega con p53 per produrre PIP2 quando le cellule si stressano a causa di danni al DNA o per un'altra causa.
PIP2 si lega anche fortemente a p53 e fa sì che la proteina si associ a "piccole proteine da shock termico". È questa associazione con le proteine da shock termico che stabilizza il mutante p53 e gli consente di promuovere il cancro.
"Le piccole proteine da shock termico sono davvero ottime per stabilizzare le proteine", spiega il prof. Cryns.
"Nel nostro caso, il loro legame al mutante p53 probabilmente facilita le sue azioni di promozione del cancro, qualcosa che stiamo esplorando attivamente", aggiunge.
Mirare a p53 per combattere il cancro
Gli scienziati sono rimasti sorpresi di trovare PIPK1-alfa e PIP2 nel nucleo delle cellule, poiché queste due molecole tendono a verificarsi solo nelle pareti cellulari.
Hanno anche scoperto che l'interruzione del percorso PIP2 ha impedito l'accumulo di mutante p53, impedendogli efficacemente di promuovere lo sviluppo del tumore.
Il team suggerisce che sbarazzarsi del mutante p53 potrebbe essere un modo potente per combattere i tumori in cui è il fattore chiave.
Questo potrebbe essere un percorso promettente per scoprire farmaci per il trattamento del cancro al seno triplo negativo, un tipo aggressivo che, per sua natura, ha pochi altri driver per i farmaci da prendere di mira.
I ricercatori stanno già cercando composti che bloccano PIPK1-alfa e potrebbero diventare farmaci candidati per il trattamento dei tumori con mutante p53.
"La nostra scoperta di questo nuovo complesso molecolare indica diversi modi per mirare alla distruzione di p53, incluso il blocco [PIPK1-alfa] o altre molecole che si legano a p53".
Prof. Vincent L. Cryns
