In che modo le differenze genetiche influenzano il rischio di disturbo bipolare?
Nuove intuizioni da un recente studio sulla genetica e la biologia del disturbo bipolare potrebbero migliorare la diagnosi e il trattamento della condizione debilitante.
Così hanno concluso gli scienziati del Picower Institute for Learning and Memory del Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge che hanno condotto la nuova ricerca.
In un lavoro precedente, avevano già dimostrato che una proteina chiamata gene di plasticità candidato 2 (CPG2) aiuta a regolare la forza delle sinapsi nei circuiti cerebrali. Le sinapsi sono i connettori attraverso i quali le cellule nervose, o neuroni, trasmettono i segnali chimici tra loro.
Nella ricerca più recente, i ricercatori hanno scoperto che il cervello delle persone con disturbo bipolare conteneva livelli insolitamente bassi di CPG2.
Hanno anche collegato varianti specifiche nel gene per CPG2 alla disfunzione nelle sinapsi. Queste stesse differenze genetiche si verificano nelle persone con disturbo bipolare.
Il team riporta i risultati in un documento che ora compare nella rivista Psichiatria molecolare.
"È una situazione rara", afferma l'autore senior dello studio Elly Nedivi, professore nei dipartimenti di biologia e cervello e scienze cognitive del MIT, "in cui le persone sono state in grado di collegare mutazioni geneticamente associate a la disfunzione cellulare sottostante. "
"Per il disturbo bipolare questo potrebbe essere l'unico", aggiunge.
Lei ei suoi colleghi non stanno suggerendo che le varianti genetiche che hanno scoperto causino effettivamente il disturbo bipolare.
Quello che propongono, tuttavia, è che avere quelle particolari differenze genetiche potrebbe rendere le persone più suscettibili al disturbo bipolare.
In modelli di laboratorio, ad esempio, a volte hanno osservato una disfunzione sinapsi con varianti combinate piuttosto che singole.
Bipolare e ruolo di CPG2 nelle sinapsi
Secondo il National Institute of Mental Health, circa il 4,4% degli adulti negli Stati Uniti avrà un disturbo bipolare ad un certo punto della propria vita.
Le persone con disturbo bipolare sperimentano episodi di mania e depressione che portano a cambiamenti estremi dell'umore, dei livelli di attività e dell'energia.
Gli episodi sono molto più gravi degli "alti e bassi" che colpiscono la maggior parte delle persone. Possono rendere molto difficile svolgere le attività quotidiane, andare d'accordo con le persone, studiare e intraprendere una carriera.
Il disturbo bipolare è una delle principali cause di disabilità e alti tassi di morte per suicidio. I farmaci non funzionano sempre e non tutti i soggetti affetti da bipolare sperimenteranno un completo recupero tra gli episodi.
La Prof. Nedivi e il suo team studiano da molti anni le sinapsi.
Hanno scoperto che il CPG2 influenza la forza sinaptica aiutando a regolare il numero di recettori per i segnali chimici che passano tra i neuroni.
Basso CPG2 legato al disturbo bipolare
Il gene che contiene le istruzioni per la produzione di CPG2 è Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Dopo aver appreso che gli studi avevano varianti collegate in SYNE1 per aumentare il rischio di disturbo bipolare, il team ha deciso di indagare sulla biologia sottostante alla luce delle proprie scoperte su CPG2.
I ricercatori hanno iniziato esaminando il tessuto cerebrale post-mortem di varie banche del cervello.
I campioni provenivano da persone che avevano ricevuto una diagnosi di disturbo bipolare o altre condizioni psichiatriche che condividono alcuni dei suoi sintomi, come la schizofrenia o la depressione maggiore. Hanno anche esaminato campioni di individui che non presentavano nessuna di queste condizioni.
Gli esami hanno rivelato che solo il tessuto cerebrale di persone con disturbo bipolare conteneva una quantità significativamente inferiore di CPG2.
I campioni bipolari non hanno mostrato livelli inferiori di altre proteine note per svolgere un ruolo nelle funzioni sinaptiche: solo CPG2 era inferiore.
"I nostri risultati", scrivono gli autori, "mostrano una correlazione specifica tra bassi livelli di CPG2 e incidenza di [disturbo bipolare] che non è condivisa con i pazienti con schizofrenia o depressione maggiore".
Cerca collegamenti a SYNE1 varianti
I ricercatori hanno quindi utilizzato strumenti di sequenziamento approfondito per la ricerca SYNE1 varianti nei campioni di tessuto cerebrale bipolare che avevano mostrato livelli ridotti di CPG2.
Hanno concentrato i loro sforzi sulle regioni del gene che controllano l'espressione di CPG2 e quindi la quantità prodotta dalle cellule.
In un esercizio separato, hanno anche cercato negli archivi genomici per identificare varianti nelle regioni codificanti CPG2 di SYNE1. Le differenze in questa codifica possono influenzare la struttura e la funzione della proteina.
In esperimenti con neuroni in coltura, il team ha quindi esaminato gli effetti cellulari di entrambi i tipi di varianti: quelli nella regione di alterazione dell'espressione CPG2 di SYNE1 e quelli nella regione codificante per la proteina.
Effetti da varianti singole e combinate
I risultati hanno mostrato che alcune varianti geniche che alterano l'espressione non hanno avuto effetto sul livello di CPG2, mentre altre lo hanno alterato in modo significativo.
Il team ha anche trovato due esempi di varianti accoppiate che hanno ridotto l'espressione di CPG2 ma che non hanno avuto alcun effetto come varianti singole.
C'era anche una serie di risultati negli esperimenti con varianti codificanti proteine. Questi identificati SYNE1 differenze che hanno alterato la struttura o la funzione di CPG2 in modi specifici.
Ad esempio, uno SYNE1 una variante riduceva la capacità del CPG2 di attaccarsi alle "spine" che contengono sinapsi eccitatorie, mentre un'altra alterava il ciclo dei recettori nelle sinapsi.
I risultati rivelano quanto sia specifico SYNE1 le differenze che si verificano nelle persone con disturbo bipolare possono sconvolgere la funzione di una proteina che svolge un ruolo chiave nelle connessioni nei circuiti cerebrali.
Sono ora necessarie ulteriori ricerche per determinare come potrebbe svilupparsi il disturbo bipolare da tali interruzioni cellulari.
La Prof. Nedivi e il suo team stanno progettando di esaminare l'effetto di alcune delle varianti sul comportamento negli animali. Vogliono anche esaminare più da vicino alcuni dei processi cellulari interrotti e come potrebbero risolverli.
Accanto a questi studi, continueranno a indagare su campioni umani per saperne di più sulle varianti genetiche specifiche e sui loro legami con il rischio e lo sviluppo del disturbo bipolare.
