I ricercatori trovano una nuova combinazione di farmaci per sfidare il cancro
I ricercatori hanno scoperto che una particolare combinazione di farmaci può avere un effetto più significativo contro il melanoma, un tipo di cancro che si verifica tipicamente nella pelle, rispetto ad altri farmaci.
Secondo studi recenti, uno dei modi migliori per bloccare il melanoma è somministrare inibitori della protein chinasi, che impediscono l'azione di alcuni enzimi specializzati.
Lo svantaggio principale del trattamento di persone con questo tipo di cancro con inibitori della proteina chinasi è che spesso acquisiscono resistenza ai farmaci, rendendoli inefficaci.
Tuttavia, i ricercatori del Massachusetts Institute of Technology di Cambridge, ritengono di aver trovato un modo per aumentare l'effetto degli inibitori della proteina chinasi e prevenire la resistenza ad essi.
Gli specialisti suggeriscono che la combinazione di inibitori della protein chinasi con farmaci ribonucleasi potrebbe migliorare il trattamento del melanoma.
Le ribonucleasi possono "svelare" l'RNA, una molecola che aiuta a codificare e decodificare i geni, nonché a regolare l'espressione genica. Hanno anche creato uno "scudo" contro l'RNA virale, che è il materiale genetico di alcuni virus aggressivi.
"Abbiamo scoperto che questo farmaco ribonucleasi potrebbe essere accoppiato favorevolmente con altri agenti chemioterapici del cancro, e non solo, l'associazione aveva un senso logico in termini di biochimica sottostante", spiega il Prof. Ronald Raines, autore senior del nuovo studio.
I ricercatori riportano le loro scoperte nell'attuale numero di Terapie contro il cancro molecolare rivista.
Sto arrivando con un nuovo farmaco
Il Prof. Raines ei ricercatori che lavorano nel suo laboratorio studiano da circa 20 anni le ribonucleasi, con l'obiettivo di produrre un nuovo farmaco contro il cancro.
Allo stesso tempo, il team di ricerca ha anche studiato l '"inibitore della ribonucleasi", che è la proteina che blocca le ribonucleasi. Queste proteine influenzano negativamente le cellule se la loro attività non è limitata.
L'inibitore della ribonucleasi legato alla ribonucleasi ha avuto un'emivita (misura di quanto tempo una sostanza può mantenere la sua attività) di almeno 3 mesi, spiega il Prof. Raines.
"Ciò significa che se la ribonucleasi dovesse invadere le cellule, c'è un incredibile sistema di difesa", aggiunge.
Per creare un farmaco antitumorale ribonucleasi che potessero testare nelle prove, i ricercatori hanno alterato la ribonucleasi in modo che i suoi inibitori si legassero meno strettamente ad essa, dando alle molecole legate un'emivita di pochi secondi.
Il team spiega che in uno studio clinico di fase I, il farmaco ribonucleasi ha stabilizzato con successo il cancro in circa il 20% dei partecipanti.
"Intersezione fortuita di 2 strategie"
Nell'attuale studio, i ricercatori hanno deciso di sviluppare l'inibitore della ribonucleasi nelle cellule umane anziché in Escherichia coli (E. coli), che era stato il loro approccio fino a quel momento.
I ricercatori hanno scoperto che questa versione potrebbe stabilire legami 100 volte più forti degli inibitori prodotti in E. coli, sebbene le proteine fossero strutturalmente identiche.
Quando hanno esaminato il motivo per cui gli inibitori della ribonucleasi prodotti nelle cellule umane stabilissero legami così stretti, i ricercatori hanno scoperto che avevano gruppi fosfato aggiuntivi, che si attaccano attraverso un processo noto come "fosforilazione", e che sembrava dare loro la forza extra.
Inoltre, la fosforilazione è avvenuta grazie all'azione delle protein chinasi, che fanno parte di una via di segnalazione denominata "ERK", che è anche iperattiva in molte cellule tumorali.
Due inibitori della protein chinasi utilizzati nel trattamento del melanoma - trametinib e dabrafenib - possono bloccare questa via. Queste osservazioni hanno permesso ai ricercatori di trovare il legame tra ribonucleasi e protein chinasi, il che suggerisce una nuova, doppia linea di attacco contro il cancro.
"Questa è stata una fortuita intersezione di due diverse strategie perché abbiamo pensato che se potessimo usare questi farmaci per scoraggiare la fosforilazione dell'inibitore della ribonucleasi, allora avremmo potuto rendere le ribonucleasi più potenti nell'uccidere le cellule tumorali".
Prof. Ronald Raines
Un nuovo approccio promettente
Quando hanno testato questa ipotesi su cellule di melanoma umano, i ricercatori hanno scoperto che erano sulla strada giusta. Una combinazione di inibitori della chinasi e ribonucleasi è risultata più efficace contro le cellule tumorali e i ricercatori le hanno somministrate a concentrazioni inferiori.
L'inibitore della chinasi ha bloccato la fosforilazione della ribonucleasi, sia facilitando la sua attività contro l'RNA, sia rendendola meno potenzialmente dannosa per la salute delle cellule.
Alla fine, gli investigatori mirano a testare questo approccio nelle persone con cancro, sperando che la nuova combinazione di farmaci impedirà ai tumori del cancro di diventare resistenti al trattamento. Il primo passo, tuttavia, sarà testare la combinazione in un modello di topo.
Il team ha anche ingegnerizzato geneticamente un gruppo di topi che non producono ribonucleasi. Mirano a utilizzare i topi per ottenere una migliore comprensione del funzionamento naturale delle ribonucleasi.
"Speriamo di poter esplorare le relazioni con alcune delle tante aziende farmaceutiche che sviluppano inibitori del percorso ERK, per collaborare e utilizzare il nostro farmaco ribonucleasi insieme agli inibitori della chinasi", afferma il prof. Raines.
