La strategia di sopravvivenza delle cellule tumorali è stata sconfitta con un nuovo approccio
Alcuni tumori combattono contro trattamenti regolari come la chemioterapia o la radioterapia a causa delle loro varie "strategie" per la sopravvivenza. Ma manipolando i processi cellulari, gli scienziati hanno ora trovato un modo per aggirare uno dei meccanismi di autoconservazione del cancro.
L'autofagia - un termine che significa "auto-divorante" in greco - è, normalmente, il modo delle cellule di rimanere ordinate e funzionali.
Ciò è dovuto al fatto che quando viene attivata l'autofagia, le cellule scompongono gli elementi che non sono più utili e "riciclano" il materiale per il riutilizzo.
Questo processo ha dimostrato di avere implicazioni complesse per le cellule tumorali; a volte aiuta a distruggerli, ma altre volte li aiuta a prosperare.
Un modo in cui le cellule tumorali usano l'autofagia "nel proprio interesse" è quello di eludere l'apoptosi o la morte cellulare.
L'apoptosi e l'autofagia si basano entrambi su meccanismi simili per abbattere il materiale cellulare che non è più utile. Ma mentre l'apoptosi prende completamente questo smontaggio, causando alla fine la morte della cellula, nell'autofagia, la morte viene posticipata riciclando parte del materiale cellulare.
In molti casi, i ricercatori hanno scoperto che la chemioterapia e la radioterapia possono aumentare la presenza di autofagia nelle cellule tumorali, il che consente loro di entrare in una modalità di "iato" che le aiuta a eludere la morte cellulare e riprendere la loro attività più tardi.
Mentre i ricercatori hanno studiato l'importanza degli inibitori dell'autofagia nel promuovere l'apoptosi, i meccanismi sottostanti che consentono la morte cellulare quando si inibisce questo processo di riciclaggio sono rimasti poco chiari.
Ora, i ricercatori del Cancer Center dell'Università del Colorado ad Aurora hanno iniziato a scoprire alcuni di questi meccanismi, che ha anche permesso loro di sviluppare una nuova strategia per bypassare l'autofagia delle cellule tumorali e innescare la loro morte in modo più efficiente.
I risultati dello studio - condotto da Andrew Thorburn - sono stati ora pubblicati sulla rivista Cellula dello sviluppo.
Autofagia come "animazione sospesa"
Nel nuovo studio, i ricercatori spiegano che il legame finora misterioso tra autofagia e apoptosi è il fattore di trascrizione FOXO3a, che è una proteina che porta con sé "istruzioni" su ciò che dovrebbe avvenire a livello cellulare.
"Il problema", dice Thorburn, "è questo: molti trattamenti anti-cancro spingono le cellule tumorali sull'orlo della morte. Ma le cellule usano l'autofagia per entrare in una sorta di animazione sospesa, fermandosi ma non morendo. "
"Non vogliamo che le cellule tumorali si fermino; vogliamo che muoiano. Dimostriamo che FOXO3a può fare la differenza tra questi due risultati ".
Andrew Thorburn
Si scopre che FOXO3a gioca un ruolo chiave nell'omeostasi cellulare correlata all'autofagia, cioè aiuta a regolare quel processo. È interessante notare, tuttavia, che l'autofagia aiuta anche a regolare i livelli di questo fattore di trascrizione.
In altre parole, quando la presenza di autofagia aumenta, i livelli di FOXO3a diminuiscono e quando l'autofagia viene sottoregolata, viene prodotta più FOXO3a, aumentando così il processo di riciclaggio cellulare. Ciò significa che l'autofagia rimane a livelli costanti, a volte nonostante l'azione dei farmaci chemioterapici.
Precedenti ricerche condotte presso il laboratorio di Thorburn hanno rivelato che un'altra proteina, nota come PUMA, è la chiave per "dire" alle cellule quando autodistruggersi. Ora, Thorburn e il team hanno anche scoperto che FOXO3a può aumentare l'espressione del gene che guida la produzione di PUMA.
Per farla breve, quando l'autofagia viene inibita, viene prodotta più FOXO3a e, quando ciò accade, i livelli elevati di FOXO3a aiutano a rafforzare nuovamente la presenza di autofagia nelle cellule tumorali. Ma allo stesso tempo, il fattore di trascrizione aumenta la presenza di PUMA, che guida la morte cellulare.
Il meccanismo suggerisce una terapia di combinazione
A seguito di queste scoperte, gli scienziati erano interessati a vedere se potevano utilizzare questi meccanismi per rendere le cellule tumorali più vulnerabili all'apoptosi. La loro strategia prevedeva l'uso di inibitori dell'autofagia insieme a un farmaco soppressore del tumore chiamato Nutlin.
Sebbene il farmaco sia noto per arrestare la crescita delle cellule tumorali, non era stato collegato all'attivazione della morte cellulare. Quindi, i ricercatori volevano sapere se, associandolo agli inibitori dell'autofagia, l'apoptosi sarebbe stata stimolata in modo più efficiente.
Il motivo per cui Thorburn e colleghi hanno deciso di testare entrambe le terapie insieme è perché sia l'inibizione dell'autofagia che Nutlin sono noti per aumentare la produzione di PUMA, sebbene lo facciano attraverso canali indipendenti: FOXO3a e un fattore di trascrizione noto come p53, rispettivamente.
"Quello che volevamo vedere", dice il primo autore Brent Fitzwalter, "è se queste due cose insieme - Nutlin insieme all'inibizione dell'autofagia - aumenterebbero il PUMA oltre il punto di inibizione della crescita e nella morte cellulare effettiva".
Dopo aver analizzato una serie di test condotti su colture cellulari e modelli murini di tumori cancerosi, i ricercatori sono stati lieti di vedere che questa strategia ha funzionato come speravano.
"Il [risultato] è stato che abbiamo trasformato un farmaco che poteva rallentare la crescita del tumore ma non poteva uccidere le cellule tumorali in uno che ora uccide le cellule."
Andrew Thorburn
Questi risultati, aggiungono i ricercatori, potrebbero fornire le basi per futuri studi clinici che mettono alla prova questo trattamento combinato per confermarne l'effetto.
