Perché alcuni tumori al seno diventano resistenti al trattamento?
La maggior parte dei tumori al seno sono positivi ai recettori degli estrogeni, il che significa che i segnali ricevuti dagli estrogeni, un ormone, promuovono la crescita dei tumori. Per fermare la diffusione di questi tumori, di solito vengono prescritti inibitori degli estrogeni. Ma cosa succede quando i tumori sviluppano resistenza al trattamento?
Gli studi suggeriscono che "circa il 70 per cento" di tutti i tumori al seno sono positivi ai recettori degli estrogeni (ER-positivi).
Questi tipi di cancro sono tipicamente trattati con farmaci - come il tamoxifene e il fulvestrant - che abbassano i livelli dell'ormone o inibiscono i recettori degli estrogeni per prevenire la diffusione dei tumori. Questo è noto come terapia endocrina.
Tuttavia, circa un terzo delle persone trattate con questi farmaci sviluppa resistenza ad essi, il che influisce negativamente sulle loro possibilità di sopravvivenza. I meccanismi che sono alla base della resistenza dei tumori alla terapia non sono ben compresi e attualmente rappresentano una sfida importante.
Recentemente, tuttavia, gli specialisti del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, MA, hanno compiuto progressi significativi nello scoprire cosa accade esattamente nel corpo delle persone in cui la terapia endocrina non funziona.
Il dottor Myles Brown - il direttore del Center for Functional Cancer Epigenetics presso l'Istituto - ei suoi colleghi hanno studiato come alcune mutazioni genetiche rendano le cellule tumorali più resistenti, facilitando le metastasi. Le loro scoperte, sperano gli scienziati, potrebbero alla fine portare ad approcci più efficaci per i pazienti che non rispondono bene ai trattamenti tradizionali.
I risultati dello studio del team sono stati pubblicati sulla rivista Cellula cancerosa.
Le mutazioni che ostacolano il trattamento
In uno studio precedente, il dottor Rinath Jeselsohn - che ha anche co-guidato la nuova ricerca - e l'ex team hanno visto che le mutazioni del gene del recettore degli estrogeni delle cellule tumorali erano in gran parte responsabili della resistenza del cancro al trattamento.
In quell'occasione, gli scienziati hanno osservato queste mutazioni nei tumori metastatici di donne che avevano ricevuto terapia endocrina e non avevano risposto ad essa.
A seguito di questa scoperta, la dott.ssa Jeselsohn e i suoi colleghi hanno analizzato queste mutazioni utilizzando modelli di laboratorio di cancro al seno ER-positivo, osservando che hanno sostenuto la resistenza del cancro ai farmaci tamoxifene e fulvestrant.
Il nuovo studio ha rivelato meccanismi aggiuntivi di cui i ricercatori non erano a conoscenza in precedenza.
Oltre a consentire ai tumori di adattarsi alla privazione degli estrogeni, le mutazioni genetiche erano anche responsabili dell'attivazione di geni che avrebbero permesso ai tumori del cancro di diffondersi ulteriormente.
Tali mutazioni, che consentono ai geni di acquisire funzioni sorprendenti e nuove, vengono chiamate mutazioni neomorfiche.
Pertanto, l'effetto delle mutazioni genetiche è duplice, consentendo al tumore canceroso di intraprendere contemporaneamente due distinte “linee di attacco”.
"[E] anche se le terapie farmacologiche stanno selezionando tumori che possono crescere senza estrogeni", spiega il dottor Brown, "le mutazioni conferiscono anche un vantaggio metastatico al tumore".
Terapia combinata per tumori resistenti
Dopo aver notato gli effetti delle mutazioni sui tumori del cancro al seno, il dottor Brown ei suoi colleghi si sono rivolti a moderni strumenti di modifica genetica, ovvero CRISPR-Cas9, per individuare esattamente quali geni fossero al centro delle alterazioni correlate ai recettori degli estrogeni.
Ciò ha rivelato che un gene in particolare, chiamato CDK7, potrebbe prestarsi bene come bersaglio per nuovi trattamenti contro il cancro. Questo gene normalmente codifica per l'enzima ciclina-dipendente chinasi 7.
Il dottor Brown e il team si sono particolarmente interessati al potenziale di questo gene come bersaglio poiché la ricerca esistente ha già trovato modi per bloccare l'espressione di CDK7.
Nathanael Gray, anche lei del Dana-Farber Cancer Institute, ha sperimentato un inibitore per CDK7 alcuni anni fa. Questo inibitore sperimentale si chiama THZ1 e ha mostrato il potenziale come aiuto per il farmaco fulvestrant.
La combinazione di fulvestrant e THZ1 è risultata efficace sia in colture cellulari di carcinoma mammario ER-positivo sia in modelli animali della malattia, rallentando significativamente la crescita del tumore.
Il dottor Brown ei suoi colleghi ritengono che mettendo insieme due più due, per così dire, attraverso i risultati combinati di tutti questi studi condotti dal Dana-Farber Cancer Institute, gli specialisti potrebbero essere in grado di ideare trattamenti efficaci per i tumori al seno ER-positivi che non rispondono alla sola terapia endocrina.
"Questi risultati supportano il potenziale di questa combinazione come strategia terapeutica per superare la resistenza endocrina causata dai mutanti ER", suggeriscono i ricercatori.
La dott.ssa Jeselsohn e i suoi colleghi stanno attualmente cercando di sviluppare inibitori CDK7 appropriati e "sperano di testare questi farmaci e sviluppare uno studio clinico per pazienti con carcinoma mammario metastatico ER-positivo".
