Come possiamo produrre farmaci antitumorali migliori? Lo studio fa luce
Ricerca pubblicata in Biologia chimica cellulare utilizza un nuovo metodo per far luce su come i farmaci si legano a un nuovo bersaglio del cancro.
Uccidere le cellule non è difficile. Uccidere le cellule tumorali lasciando intatte le cellule sane, tuttavia, è un'altra questione.
La ricerca di farmaci antitumorali che disattivano specificamente gli enzimi che consentono alle cellule tumorali di sopravvivere ma non causano il caos nei tessuti sani.
I ricercatori dell'Università di Uppsala e del Karolinska Institute di Stoccolma, entrambi in Svezia - insieme ai colleghi dell'Università di Oxford nel Regno Unito - potrebbero averlo fatto sviluppando una nuova tecnica che mostra come i farmaci inibiscono il nuovo bersaglio del cancro diidroorotato deidrogenasi ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - un assistente professore presso il Dipartimento di Microbiologia, Tumori e Biologia Cellulare presso l'Istituto Karolinska - ha detto Notizie mediche oggi sulla ricerca del team.
"La possibilità di uccidere selettivamente le cellule tumorali lasciando inalterati i tessuti sani è stata recentemente scoperta dal laboratorio di Sonia Lain [... presso] Karolinksa Institute che ha identificato gli inibitori DHODH in uno schermo imparziale [...] per un'ampia attività antitumorale", ha detto.
Ma studiare quali farmaci disattivano efficacemente le proteine legate alla membrana, come DHODH, è tecnicamente molto impegnativo. Il team ha dovuto sviluppare una nuova tecnica per superare queste difficoltà.
Chimica e simulazione al computer
DHODH è un enzima situato nelle membrane dei mitocondri, le centrali elettriche delle cellule. Qui, è coinvolto nella sintesi di nuovi mattoni per il DNA, il codice genetico. Questo processo è vitale per la divisione cellulare e la sua disattivazione ha dimostrato di uccidere efficacemente le cellule di cancro al seno.
L'utilizzo di una tecnica chimica chiamata spettrometria di massa nativa ha permesso al team di ricerca di determinare quali molecole si legano al DHODH.
Gli scienziati spesso testano nuovi composti farmacologici sugli enzimi dopo che sono stati isolati dalle cellule. Tuttavia, le membrane cellulari contengono una vasta gamma di lipidi - o molecole di grasso - così il Prof. Landreh ei suoi colleghi hanno studiato DHODH in combinazione con i lipidi dei mitocondri.
I risultati del team mostrano che il potenziale farmaco antitumorale brequinar inibisce il DHODH molto più fortemente in presenza di lipidi.
"Con nostra sorpresa, abbiamo visto che un farmaco sembrava legarsi meglio all'enzima quando erano presenti molecole simili ai lipidi", afferma il prof. Landreh.
Successivamente, Erik Marklund, Ph.D. - del Dipartimento di Chimica dell'Università di Uppsala - e il suo team hanno utilizzato simulazioni di dinamica molecolare per mostrare come avvengono queste interazioni tra DHODH, lipidi e brequinar.
Il farmaco imita il substrato naturale
Il coenzima Q10 attiva il DHODH. L'analisi di Marklund ha mostrato come il Q10 si lega al DHODH: i lipidi sono necessari per stabilizzare l'interazione tra i due partner.
“Le nostre simulazioni mostrano che l'enzima utilizza alcuni lipidi come ancoraggi nella membrana. Quando si lega a questi lipidi, una piccola parte dell'enzima si ripiega in un adattatore che consente all'enzima di sollevare il suo substrato naturale dalla membrana ", spiega Marklund.
"Sembra che il farmaco, poiché si lega nello stesso punto, sfrutti lo stesso meccanismo", aggiunge.
Nel documento, raccomanda inoltre che gli inibitori di DHODH dovrebbero essere progettati per capitalizzare specificamente questa interazione tra l'enzima e i lipidi.
Commentando l'impatto della ricerca, il coautore Prof. Sir David Lane, del Karolinska Institute, afferma: "Lo studio aiuta a spiegare perché alcuni farmaci si legano in modo diverso a proteine isolate e proteine che si trovano all'interno delle cellule".
"Studiando le strutture native e i meccanismi per i bersagli del cancro, potrebbe diventare possibile sfruttare le loro caratteristiche più distinte per progettare nuove terapie più selettive".
Prof. Sir David Lane
In che modo il team intende utilizzare questa scoperta nella lotta contro il cancro?
"Il gruppo ora mira a sfruttare la capacità specifica di legame di membrana del DHODH per adattare meglio i propri inibitori per consentire un'inibizione più specifica dell'enzima nelle cellule tumorali". Il prof. Landreh ha detto MNT.
