Cosa rende "immortale" il cancro al cervello aggressivo?
Un nuovo studio ha scoperto cosa rende le cellule di glioblastoma così resistenti e difficili da distruggere. La scoperta potrebbe portare a trattamenti più efficaci e mirati in futuro, sostengono i ricercatori.
Scienziati dell'Università della California, San Francisco, hanno recentemente studiato il motivo per cui un tipo di cancro al cervello molto aggressivo e spesso resistente al trattamento, chiamato glioblastoma, è "immortale".
Spiegano che tutto inizia con una mutazione in TERT promotori, che influenzano quando il TERT il gene è attivato.
TERT è uno dei geni che codificano il complesso della telomerasi.
L'attività della telomerasi, una proteina specializzata, è importante quando si tratta di regolare la lunghezza dei telomeri. Queste sono strutture che "chiudono" le estremità dei cromosomi, o molecole che si trovano nei nuclei della maggior parte delle cellule, che trasportano informazioni genetiche.
Il ruolo dei telomeri è impedire che il materiale del DNA contenuto nei cromosomi si sgretoli. Tuttavia, ogni volta che una cellula si divide, i telomeri diventeranno sempre più corti fino a quando non saranno più funzionali. Questo determina anche la fine della vita di una cellula.
La telomerasi agisce prolungando i telomeri, garantendo così la vita continua di una cellula. Tuttavia, normalmente, la telomerasi è attiva in pochissime cellule; di solito le cellule staminali degli embrioni umani, consentendo loro di continuare a crescere e svilupparsi nel grembo materno.
Gli scienziati spiegano che le cellule di molti tipi di cancro sono in grado di imitare il meccanismo delle cellule staminali grazie alle mutazioni nel TERT gene, che consente loro di continuare a vivere per un periodo di tempo indeterminato.
Tuttavia, aggiungono anche che studi recenti hanno evidenziato che oltre 50 tipi di cancro possono accedere all '"immortalità" non attraverso mutazioni del TERT gene, ma attraverso mutazioni di TERT promotori - e il glioblastoma è uno di loro.
Un meccanismo intricato per la sopravvivenza
Nel loro nuovo studio - i cui risultati appaiono ora nella rivista Cellula cancerosa - i ricercatori lo hanno osservato TERT le mutazioni del promotore nel glioblastoma dipendono dall'esistenza di un componente specifico della proteina GABP, un tipo di proteina che svolge un ruolo chiave nel funzionamento cellulare.
Lavorando con cellule derivate dal glioblastoma umano, l'autore senior dello studio Joseph Costello e il suo team hanno identificato una particolarità: la proteina GABP che attiva il mutato TERT i promotori del cancro al cervello sono caratterizzati da una subunità chiamata GABP-ß1L.
Costello e colleghi hanno scoperto che se rimuovevano GABP-ß1L dalle cellule tumorali utilizzando tecniche avanzate di modifica genetica e le trapiantavano nei topi, rallentava significativamente la crescita del tumore. Allo stesso tempo, quando GABP-ß1L è stato rimosso da cellule sane nei roditori, ciò non sembrava influenzare il loro normale funzionamento.
"Questi risultati", spiega Costello, "suggeriscono che la subunità ß1L è un nuovo promettente bersaglio farmacologico per il glioblastoma aggressivo e potenzialmente per molti altri tumori con TERT mutazioni del promotore. "
Gli scienziati hanno anche notato che le mutazioni osservate nel file TERT il promotore nel glioblastoma consente al GABP di legarsi al promotore e quindi di attivarlo. Tuttavia, aggiungono che nulla di simile accade mai nelle cellule sane. "Questo è stato davvero intrigante per noi", afferma Costello, aggiungendo:
"Non è possibile creare un farmaco per indirizzare un promotore stesso, ma se potessimo identificare in che modo il GABP si lega al promotore mutato in questi tumori, potremmo avere un nuovo bersaglio farmacologico straordinariamente potente."
In futuro, il team mira a sviluppare un tipo di farmaco che sarà in grado di rimuovere GABP-ß1L in modo simile all'editing genico, in modo da rallentare la progressione dei tumori normalmente aggressivi.
“In teoria quello che abbiamo adesso è un target terapeutico che non lo è TERT stesso, ma una chiave per il TERT interruttore che non è essenziale nelle cellule normali. Ora dobbiamo progettare una molecola terapeutica che faccia la stessa cosa ", osserva Costello.
Lui ei suoi colleghi stanno attualmente conducendo ricerche per perseguire questo obiettivo terapeutico nei laboratori di un'azienda fondata dallo scienziato senior. Per questo, hanno collaborato con GlaxoSmithKline, un'azienda farmaceutica.
