Come due farmaci sperimentali per l'Alzheimer invertono l'invecchiamento
Una nuova ricerca sui topi rivela i meccanismi attraverso i quali due farmaci sperimentali che possono trattare la malattia di Alzheimer hanno proprietà antietà più ampie e possono invertire il declino cognitivo legato all'età.
La storia familiare, i geni e alcune scelte di stile di vita influenzano tutti il rischio di una persona di contrarre la malattia di Alzheimer, ma l'età è il più grande fattore di rischio di cui i ricercatori sono consapevoli.
La maggior parte delle persone che ricevono una diagnosi di Alzheimer hanno almeno 65 anni. Dopo quell'età, infatti, il rischio di sviluppare la condizione raddoppia ogni 5 anni.
Tuttavia, gli scienziati non comprendono ancora appieno, a livello molecolare, come l'invecchiamento sia coinvolto nella guida dell'Alzheimer.
Ricerche precedenti hanno dimostrato che un metabolismo del glucosio difettoso nel cervello si verifica prima della comparsa dei sintomi di Alzheimer. Il metabolismo cerebrale del glucosio diminuisce comunque con l'età, ma nell'Alzheimer il declino è molto più grave.
Inoltre, altri studi hanno dimostrato che i mitocondri disfunzionali nelle cellule del cervello sono un segno distintivo sia del normale invecchiamento che del morbo di Alzheimer.
Armati di questa conoscenza, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies e dello Scripps Research Institute - entrambi a La Jolla, CA - hanno deciso di testare diversi farmaci in condizioni che "imitano numerosi aspetti della neurodegenerazione associata alla vecchiaia e della patologia cerebrale, tra cui mancanza di energia e disfunzione mitocondriale ".
Antonio Currais, uno scienziato dello staff di Salk, è il primo e corrispondente autore del nuovo articolo, che ora appare sulla rivista eLife.
Scegliere quali composti testare
Currais e il team hanno testato due farmaci sperimentali - chiamati CMS121 e J147 - che gli studi avevano già dimostrato di essere "molto neuroprotettivi" nei modelli murini di Alzheimer, forse anche in grado di invertire il deterioramento cognitivo.
Precedenti ricerche, create per la prima volta da Currais, hanno suggerito che i composti aumentano la memoria e "prevengono alcuni aspetti dell'invecchiamento" nei topi progettati per invecchiare rapidamente, specialmente se somministrati in età precoce.
Entrambi i composti sono derivati di piante che hanno proprietà medicinali. CMS121 deriva dal flavonolo fisetina e J147 è un derivato di una molecola presente nella curcumina speziata al curry.
Quindi, sebbene test precedenti avessero dimostrato che questi due composti hanno benefici neuroprotettivi, i meccanismi alla base di questi effetti erano meno chiari.
"[W] e abbiamo ipotizzato che [i composti] possano mitigare alcuni aspetti dell'invecchiamento del metabolismo cerebrale e della patologia attraverso un percorso comune", scrivono Currais e colleghi nel loro nuovo articolo.
I meccanismi che invertono l'invecchiamento
Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno alimentato topi che invecchiano rapidamente con i due composti e hanno utilizzato un approccio multi-omico per identificare i meccanismi in gioco.
Hanno nutrito i roditori con i due composti quando avevano 9 mesi, che è più o meno l'equivalente umano della tarda mezza età.
A circa 4 mesi dall'inizio del trattamento, gli scienziati hanno testato la memoria e il comportamento dei roditori e hanno esaminato i cambiamenti genetici e molecolari nel loro cervello.
Gli esperimenti hanno rivelato che i topi che hanno ricevuto il trattamento avevano una memoria molto migliore di quelli che non l'hanno fatto. È importante sottolineare che nei topi trattati, i geni associati ai mitocondri funzionali che creano energia hanno continuato ad essere espressi durante il processo di invecchiamento come risultato dei due farmaci.
A un livello più dettagliato, gli esperimenti hanno mostrato che il modo in cui questi farmaci hanno funzionato era l'aumento dei livelli di una sostanza chimica chiamata acetil-coenzima A.
Questo ha migliorato la funzione mitocondriale, il metabolismo cellulare e la produzione di energia, proteggendo così le cellule cerebrali dai cambiamenti molecolari che caratterizzano l'invecchiamento.
La co-corrispondente autrice dello studio Pamela Maher, scienziata senior presso Salk, commenta i risultati, dicendo: "C'erano già alcuni dati da studi sull'uomo che la funzione dei mitocondri è influenzata negativamente dall'invecchiamento e che è peggio nel contesto dell'Alzheimer […]. Questo aiuta a consolidare quel collegamento. "
"La conclusione è che questi due composti prevengono i cambiamenti molecolari associati all'invecchiamento".
Pamela Maher
Currais condivide anche alcuni dei piani del team per la ricerca futura, dicendo: "Ora stiamo usando una varietà di modelli animali per studiare come questo percorso neuroprotettivo regola specifici aspetti molecolari della biologia mitocondriale e i loro effetti sull'invecchiamento e l'Alzheimer".
