Parkinson: questo "anello mancante" potrebbe essere una causa?
Gli scienziati hanno ora identificato un processo cellulare difettoso che potrebbe essere comune a diverse forme di Parkinson e propongono un meccanismo attraverso il quale potrebbe portare alla malattia.
Questo processo coinvolge un gruppo di lipidi o molecole grasse chiamate ceramidi, che si trovano nelle membrane cellulari e svolgono un ruolo importante nella loro funzione e struttura.
Un articolo che ora è pubblicato sulla rivista Metabolismo cellulare descrive come il team - al Baylor College of Medicine di Houston, TX - abbia fatto la scoperta inaspettata in un modello di mosca della frutta di una condizione genetica difettosa con sintomi simili al Parkinson.
Precedenti studi hanno identificato geni e difetti cellulari legati alla malattia di Parkinson e altri disturbi cerebrali con sintomi simili. I ricercatori suggeriscono che le ceramidi sono "l'anello mancante" di quanto le connetta.
"Numerosi geni", afferma l'autore senior dello studio Hugo J. Bellen, professore di genetica umana e molecolare e neuroscienze al Baylor College of Medicine, "sono stati associati al morbo di Parkinson o malattie simili al Parkinson; tuttavia, c'è ancora poca comprensione di come questi geni causino queste condizioni ".
Morbo di Parkinson e Parkinsonismo
La malattia di Parkinson influisce sul movimento e peggiorerà nel tempo. I suoi sintomi tipici includono tremori, rigidità muscolare e lentezza. Può anche avere sintomi non motori, come disturbi del sonno, depressione, ansia e affaticamento.
Ci sono circa 10 milioni di persone in tutto il mondo con il Parkinson, di cui circa 1 milione che vive negli Stati Uniti.
Mentre la malattia colpisce principalmente dopo i 50 anni, esiste una forma chiamata Parkinson a esordio precoce che si sviluppa nelle persone più giovani.
La malattia si sviluppa a causa della distruzione delle cellule nervose, o neuroni, in una parte del cervello che controlla il movimento. Le cellule producono una sostanza chimica chiamata dopamina che trasporta messaggi tra il cervello e il resto del corpo che sono importanti per il controllo del movimento.
Parkinsonismo è un termine generico per condizioni che producono sintomi simili a quelli del Parkinson, in particolare lentezza di movimento o bradicinesia, che è la "caratteristica distintiva". La malattia di Parkinson è la causa più comune di parkinsonismo.
Modello di mosca della frutta del parkinsonismo
Lo studio è iniziato con la ricerca sul gene umano PLA2GA6. È noto che le mutazioni del gene causano il parkinsonismo e altri disturbi che comportano la perdita di tessuto cerebrale.
Studi precedenti hanno dimostrato che il gene contiene istruzioni per produrre un enzima chiamato fosfolipasi. L'enzima agisce sui fosfolipidi, un gruppo di grassi noti per essere componenti importanti del sistema nervoso, ma a parte questo, non si sa molto su di loro.
Per studiare gli effetti di PLA2GA6 nelle cellule, i ricercatori hanno utilizzato un modello di parkinsonismo del moscerino della frutta realizzato mediante il silenziamento iPLA2-VIA, che è l'equivalente mosca del gene umano.
Le mosche prive del gene vivevano un terzo del tempo delle mosche normali e le loro cellule mostravano caratteristiche simili a quelle umane con PLA2G6 mutazioni.
I ricercatori hanno anche confermato, in linea con studi precedenti, che le giovani mosche mutanti erano sane ma sviluppavano gradualmente la neurodegenerazione con l'invecchiamento.
Carenze del sistema nervoso
Hanno anche scoperto che la mancanza del gene ha avuto altri due effetti sulle mosche: hanno impiegato più tempo per riprendersi dagli impatti fisici e hanno anche mostrato problemi progressivi con la risposta visiva. Entrambi gli effetti suggerivano carenze del sistema nervoso.
Quando hanno esaminato i neuroni negli occhi delle mosche mutanti con microscopi elettronici, gli scienziati hanno scoperto che le loro membrane contenevano "inclusioni" anormali, o grumi, che non erano presenti nelle mosche normali.
Hanno anche trovato molte altre anomalie, inclusi mitocondri malformati e lisosomi anormalmente grandi. I mitocondri sono compartimenti all'interno delle cellule che producono energia per la cellula. Le anomalie nei mitocondri si trovano spesso nella malattia di Parkinson.
I lisosomi sono un altro tipo di compartimento all'interno delle cellule che fungono da centri di riciclaggio per i materiali cellulari usurati, comprese le membrane.
Quando si esaminano questi risultati tutti insieme, indicano "che il iPLA2-VIA è importante per mantenere la corretta struttura e forma della membrana ", osserva il Prof. Bellen.
I ricercatori hanno ipotizzato che, poiché il file iPLA2-VIA fornisce le istruzioni per produrre l'enzima che agisce sui fosfolipidi, troverebbero problemi con i fosfolipidi nelle mosche senza il gene. Questo spiegherebbe quindi i risultati.
Il ruolo delle ceramidi
Tuttavia, con loro sorpresa, i ricercatori non hanno trovato ciò che si aspettavano. I fosfolipidi nelle mosche mutanti si sono comportati normalmente.
Quindi, hanno rivolto la loro attenzione ad altri lipidi, e questo è stato il momento in cui hanno notato livelli anormalmente alti di ceramidi nelle cartelle che mancavano del iPLA2-VIA gene.
Hanno poi somministrato ad alcuni dei moscerini mutanti farmaci che bloccano la produzione di ceramide. Il team ha scoperto che, rispetto alle mosche mutanti non trattate, le mosche mutanti trattate non solo avevano livelli più bassi di ceramidi nelle loro cellule, ma mostravano anche sintomi ridotti di neurodegenerazione e molte altre carenze del sistema nervoso. Le loro cellule avevano anche meno anomalie nei loro lisosomi.
Ulteriori indagini hanno rivelato che il problema risiede nel recupero e nel riciclaggio dei lipidi nelle ceramidi. Un altro componente cellulare chiamato retromer trova ed estrae i lipidi prima che entrino nei lisosomi per il riciclaggio e li invia alle membrane. Se i lipidi non vengono estratti, finiscono per essere riciclati per produrre più ceramide.
Se il retromer non funziona correttamente, i livelli di ceramidi aumenteranno, causando rigidità delle membrane cellulari. Questo crea un circolo vizioso che disabilita ulteriormente il retromer, provocando un ulteriore aumento dei livelli di ceramide. Alla fine, questo causa la neurodegenerazione.
Altri collegamenti e alfa-sinucleina
In un'altra parte dello studio, il team ha confermato che le mosche mutanti avevano livelli inferiori di proteine retromer chiamate VPS35 e VPS26. Nelle mosche normali, si legano alla proteina iPLA2-VIA e aiutano a stabilizzare la funzione del retromatore.
Ulteriori test hanno dimostrato che il miglioramento della funzione retromer ha portato a riduzioni dei difetti osservati nei moscerini della frutta mutanti privi del iPLA2-VIA gene. "È interessante notare", osserva il prof. Bellen, "le mutazioni nel Vps35 causa anche il morbo di Parkinson. "
I ricercatori hanno replicato i risultati utilizzando cellule cerebrali animali coltivate in laboratorio. Hanno anche scoperto che alti livelli di una proteina spesso presente nel cervello nel morbo di Parkinson, chiamata alfa-sinucleina, causa anche disfunzione del retromero, grandi lisosomi e aumento dei livelli di ceramide.
I ricercatori suggeriscono che le loro scoperte rivelino un nuovo collegamento tra le caratteristiche precedentemente non collegate della malattia di Parkinson.
"Riteniamo che il nostro lavoro sia importante perché indica un potenziale meccanismo che porta al Parkinsonismo e forse al morbo di Parkinson".
Prof. Hugo J. Bellen
