Cancro: trovato un nuovo obiettivo per i tumori resistenti ai farmaci
La rapamicina e i farmaci che agiscono in questo modo hanno un effetto limitato contro molti tumori perché i loro tumori sono resistenti a loro. Ora, la scoperta di un meccanismo di crescita cellulare potrebbe portare a nuovi farmaci che superano questa resistenza in alcuni tumori.
Il meccanismo coinvolge un complesso proteico precedentemente sconosciuto chiamato target mammiferi del complesso rapamicina 3 (mTORC3).
Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, TN, l'hanno scoperto per caso durante un esperimento.
Il loro studio è oggetto di un articolo che ora compare nella rivista I progressi della scienza.
"Questo nuovo complesso", spiega l'autore senior dello studio Gerard C. Grosveld, che è il presidente del dipartimento di genetica dell'ospedale, "non è stato sullo schermo radar di nessuno, anche se i complessi mTOR sono stati studiati negli ultimi 25 anni".
Lui e il suo team descrivono la scoperta come un "cambio di paradigma" nella nostra comprensione di un importante meccanismo di crescita cellulare e dichiarano che offre un "nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci antitumorali".
Regolatore della crescita cellulare
L'enzima mammifero (o meccanicistico) bersaglio della rapamicina (mTOR) gioca un ruolo chiave nel controllo dei processi cellulari cruciali; regola la crescita e la mantiene in equilibrio.
L'attivazione anormale di mTOR appare come un fattore in un "numero crescente" di malattie; oltre al cancro, questi includono la neurodegenerazione, il diabete di tipo 2 e l'obesità.
Nel cancro, l'attivazione anormale di mTOR promuove la crescita del tumore. La rapamicina, così come i farmaci che agiscono in questo modo - noti come rapalog - sono progettati per fermare questo bloccando mTOR.
La maggior parte dei rapalog, tuttavia, ha un effetto limitato sul cancro perché le cellule tumorali sono resistenti a loro.
Gli scienziati avevano già rivelato che mTOR esercitava la sua ampia influenza all'interno di due grandi complessi proteici: mTORC1 e mTORC2.
Grosveld e il suo team, tuttavia, hanno recentemente trovato prove che suggeriscono che potrebbe esserci un terzo complesso proteico mTOR e che una proteina del fattore di trascrizione chiamata ETV7 lo ha assemblato.
L'esperimento che ha suggerito questo ha anche rivelato che ETV7 iperattivo era collegato a mTOR iperattivo.
ETV7 assembla mTORC3
Cercando tra diverse fonti di dati sul cancro genomico, i ricercatori hanno rivelato che ETV7 era sovraespresso in modo anomalo in una grande percentuale di casi in diversi tipi di cancro.
Il team ha trovato la sovraespressione di ETV7, ad esempio, nella leucemia mieloide acuta, nella leucemia linfoblastica acuta, nei "tumori solidi pediatrici", un tipo di tumore cerebrale pediatrico chiamato medulloblastoma e nel cancro del fegato.
In seguito, hanno effettuato test di coltura cellulare e hanno scoperto che ETV7 causava l'iperattività di mTOR e che questo accelerava la crescita cellulare.
Gli scienziati sono rimasti sconcertati, tuttavia, dal fatto che ETV7 non sembrava farlo come parte dei complessi proteici mTORC1 o mTORC2.
Alla fine, dopo un'altra serie di esperimenti, hanno scoperto che ETV7 stava orchestrando l'assemblaggio di un complesso proteico mTOR distinto a cui hanno assegnato il nome mTORC3.
Rimozione della resistenza alla rapamicina
Questi esperimenti hanno confermato che né mTORC1 né mTORC2 contenevano ETV7 e hanno dimostrato che mTORC3 era completamente resistente alla rapamicina.
Gli scienziati hanno quindi dimostrato che l'eliminazione di ETV7 nelle cellule tumorali resistenti alla rapamicina le rendeva vulnerabili al farmaco.
Una serie finale di test su topi geneticamente modificati per sviluppare tumori nei loro muscoli ha mostrato che la produzione di mTORC3 ha reso i tumori più aggressivi e accelerato la loro crescita.
I ricercatori ora pianificano di trovare farmaci che bloccano mTORC3 prendendo di mira ETV7. Suggeriscono che la combinazione di un farmaco di questo tipo con quelli che prendono di mira mTORC1 e mTORC2 potrebbe rendere molti tumori vulnerabili ai rapalog che sono altrimenti resistenti a loro.
"Abbiamo sviluppato dati affidabili per l'esistenza di mTORC3 e ora stiamo cercando di isolare e identificare i componenti del complesso".
Gerard C. Grosveld
