Un nuovo approccio potrebbe salvare le cellule cerebrali nelle malattie neurodegenerative
Le malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer e l'Huntington, condividono un meccanismo di danno alle cellule cerebrali che potrebbe offrire un nuovo obiettivo per il trattamento, secondo una nuova ricerca su cellule umane e topi.
Un recente Nature Neuroscience lo studio descrive come i ricercatori hanno scoperto il meccanismo e come porta alla morte dei neuroni o delle cellule nervose.
"Abbiamo identificato un nuovo modo potenziale per ridurre la morte delle cellule nervose in una serie di malattie caratterizzate da tali perdite", afferma l'autore dello studio senior Daria Mochly-Rosen, Ph.D., professore di chimica e biologia dei sistemi presso la Stanford University School of Medicine, in California.
Il meccanismo coinvolge la microglia e gli astrociti, due tipi di cellule che normalmente aiutano a proteggere i neuroni o le cellule nervose.
La microglia e gli astrociti sono cellule gliali, un tipo di cellula che un tempo gli scienziati consideravano il "collante del sistema nervoso".
Non è più così, tuttavia, poiché i ricercatori stanno scoprendo sempre più che le cellule gliali svolgono un ruolo vitale nello sviluppo e nella funzione del cervello.
Tra i molti compiti che gli astrociti svolgono c'è quello di determinare il numero e la posizione delle connessioni che i neuroni fanno tra loro. Queste cellule gliali rilasciano anche varie sostanze chimiche, come fattori di crescita e sostanze essenziali per il metabolismo.
Nel frattempo, la microglia tiene d'occhio i segni di lesioni ai tessuti e rimuove gli agenti che potrebbero causarla, compresi gli agenti patogeni della malattia e frammenti o detriti dai neuroni.
Cellule gliali e malattie neurodegenerative
L'accumulo di proteine tossiche all'interno delle cellule cerebrali è ora un noto segno distintivo delle malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer, l'Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
L'accumulo di proteine tossiche impedisce alle cellule nervose di funzionare correttamente e alla fine ne scatena la morte.
Nel loro documento di studio, gli autori descrivono anche un'altra caratteristica, meno nota, delle malattie neurodegenerative. Questa caratteristica è l'attivazione delle cellule gliali "in uno stato che innesca una maggiore secrezione di fattori proinfiammatori".
Questa attivazione delle cellule gliali, a sua volta, porta a una serie di processi che danneggiano anche i neuroni. Gli scienziati chiamano questa raccolta di meccanismi "neuroinfiammazione".
I ricercatori hanno ipotizzato che il fattore scatenante della neuroinfiammazione da parte delle cellule gliali fosse la presenza di detriti dai neuroni.
Studi sugli animali, ad esempio, hanno dimostrato che, a seguito di una lesione cerebrale, la microglia può attivare gli astrociti in uno stato chiamato A1 e causare ulteriori danni e morte ai neuroni.
Tuttavia, il fattore scatenante di questo meccanismo non era chiaro, così come se esistessero composti in grado di impedire agli astrociti di entrare nello stato iperattivo A1. Queste sono le domande che il nuovo studio ha cercato di affrontare.
I mitocondri e il loro comportamento inaspettato
Nell'esaminare la microglia, i ricercatori hanno dimostrato che il dannoso circolo vizioso dell'infiammazione può svilupparsi anche quando non ci sono frammenti di neuroni da eliminare. Quindi, sono andati alla ricerca di un trigger. Lo hanno trovato in una curiosa forma di comportamento mitocondriale.
I mitocondri sono minuscole centrali elettriche all'interno delle cellule che producono energia per le cellule per produrre proteine e svolgere le loro varie funzioni. Una cellula tipica può contenere migliaia di mitocondri.
Ciò che il team ha scoperto, con loro sorpresa, è che questi minuscoli componenti cellulari sembrano in grado di inviare segnali di morte tra le cellule.
I mitocondri sono in uno stato dinamico continuo di dimensioni, forma e posizione mutevoli all'interno delle cellule. Si frammentano e si riassemblano in un processo di fissione e fusione costante e l'equilibrio tra questi due processi può determinare quanto bene funzionano i mitocondri all'interno delle cellule.
Troppa fusione fa perdere ai mitocondri la loro agilità; troppa fissione e diventano troppo frammentati per funzionare.
Sembra che le proteine tossiche alla base della malattia neurodegenerativa possano stimolare l'iperattività nel Drp1, un enzima necessario per mantenere l'equilibrio di fissione-fusione nei mitocondri.
In studi precedenti, Mochly-Rosen e il suo team hanno scoperto che il trattamento con il peptide, o piccola proteina, P110, può ridurre la fissione mitocondriale e il conseguente danno cellulare indotto da Drp1 iperattivo.
Riduzione dell'infiammazione e della morte dei neuroni
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento dei topi per diversi mesi con P110 riduce l'attività della microglia e degli astrociti e l'infiammazione nel cervello degli animali.
In ulteriori esperimenti utilizzando cellule in coltura, il team ha scoperto che sia la microglia che gli astrociti possono espellere i mitocondri danneggiati nell'ambiente circostante e che questi possono danneggiare e uccidere i neuroni. Questi esperimenti hanno anche dimostrato che P110 può bloccarlo.
Studi recenti hanno dimostrato che le cellule sane possono anche espellere i mitocondri e che ciò non causa danni. Tuttavia, la microglia infiammata e gli astrociti stavano espellendo i mitocondri danneggiati, che erano mortali per i neuroni vicini.
Il team ha scoperto che P110 è stato in grado di bloccare la frammentazione dei mitocondri all'interno della microglia e degli astrociti abbastanza da ridurre significativamente la morte dei neuroni.
I ricercatori stanno ora proseguendo le loro indagini per scoprire esattamente come i mitocondri danneggiati espulsi dalle cellule gliali innescano la morte dei neuroni.
