Cancro: il nuovo composto aumenta la chemio, previene la resistenza al trattamento
I ricercatori potrebbero aver trovato un modo per impedire alle cellule tumorali di difendersi dalla chemioterapia. In un nuovo studio sui topi, il blocco di un percorso di riparazione del DNA ha impedito alle cellule tumorali di sopravvivere o diventare resistenti al trattamento.
Graham Walker, professore di biologia dell'American Cancer Society presso il Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge, è uno degli autori senior del nuovo articolo.
Nella sua ricerca precedente, il Prof. Walker ha studiato un processo di riparazione del DNA su cui si basano le cellule tumorali per evitare i danni della chemioterapia. Questo processo è chiamato sintesi di translesione (TLS).
Come spiegano i ricercatori, le cellule sane possono normalmente riparare il DNA rimuovendo accuratamente i danni al DNA.
Tuttavia, quando le cellule diventano cancerose, non possono più fare affidamento su questo normale sistema di riparazione. Invece, usano TLS, che è meno accurato.
Nello specifico, TLS utilizza DNA polimerasi TLS specializzate. Le polimerasi sono enzimi che possono creare copie del DNA. Le DNA polimerasi normali copiano il DNA accuratamente, ma le DNA polimerasi TLS replicano il DNA danneggiato in modo meno accurato.
Perché i farmaci chemioterapici hanno bisogno di una spinta
Questo processo di replicazione del DNA "imperfetto" porta essenzialmente a mutazioni che rendono le cellule tumorali resistenti a futuri trattamenti dannosi per il DNA.
"Poiché queste DNA polimerasi TLS sono davvero soggette a errori, sono responsabili di quasi tutte le mutazioni indotte da farmaci come il cisplatino", spiega l'autore dello studio co-senior Michael Hemann, professore associato di biologia al MIT.
Il cisplatino è un farmaco chemioterapico prescritto dai medici per il trattamento di varie forme di cancro, tra cui "tumori della vescica, della testa e del collo, del polmone, delle ovaie e dei testicoli".
Funziona interferendo con la riparazione del DNA, causando danni al DNA e alla fine inducendo la morte delle cellule tumorali.
Tuttavia, le cellule tumorali sono spesso resistenti al cisplatino. Il farmaco ha anche numerosi effetti collaterali, come "gravi problemi renali, reazioni allergiche, diminuzione [d] dell'immunità alle infezioni, disturbi gastrointestinali, emorragia e perdita dell'udito".
Questo è il motivo per cui, nel nuovo studio, gli scienziati hanno deciso di aumentare la potenza di questo farmaco. "È ben noto che con queste chemioterapie di prima linea che usiamo, se non ti curano, ti fanno peggiorare", dice Hemann.
"Stiamo cercando di far funzionare meglio la terapia e vogliamo anche rendere il tumore sensibile alla terapia in modo ricorrente a dosi ripetute", aggiunge.
Pei Zhou, professore di biochimica alla Duke University di Durham, NC, e Jiyong Hong, professore di chimica alla Duke University, sono anche autori senior del nuovo studio, che ora appare sulla rivista Cellula.
1 farmaco su 10.000 migliora il cisplatino
Hemann, il Prof. Walker ei loro colleghi hanno iniziato rivolgendosi ad alcune ricerche precedenti che avevano effettuato quasi dieci anni fa.
A quel tempo, hanno pubblicato due studi che hanno analizzato i meccanismi in gioco nella TLS. Hanno dimostrato che, affinché il cisplatino funzionasse, il TLS doveva essere interrotto.
Nello specifico, hanno scoperto che la riduzione dell'espressione della TLS polimerasi Rev1 utilizzando l'interferenza dell'RNA rendeva il farmaco cisplatino molto più efficace nel combattere il linfoma e il cancro del polmone nei modelli murini, impedendo ai tumori ricorrenti di diventare resistenti al trattamento.
Nel nuovo studio, hanno esaminato circa 10.000 composti farmacologici con il potenziale per interrompere il processo TLS.
Alla fine hanno trovato un farmaco che si lega strettamente a Rev1 e gli impedisce di interagire con altre polimerasi e proteine necessarie per la comparsa della TLS.
I ricercatori hanno testato questo composto in combinazione con cisplatino in vari tipi di cellule tumorali umane e hanno scoperto che la combinazione ha distrutto molte più cellule tumorali rispetto al solo farmaco chemio.
Inoltre, le cellule tumorali sopravvissute avevano meno probabilità di formare nuove mutazioni che le avrebbero rese resistenti al trattamento.
"Poiché questo nuovo inibitore [TLS] prende di mira la capacità mutagena delle cellule tumorali di resistere alla terapia", spiega il coautore dello studio e ricercatore post-dottorato del MIT Nimrat Chatterjee, "può potenzialmente affrontare il problema della ricaduta del cancro, dove i tumori continuano mutazioni e insieme rappresentano una sfida importante nel trattamento del cancro ".
Il composto "aumenta l'uccisione delle cellule tumorali"
Successivamente, gli scienziati hanno testato la combinazione di farmaci in un modello murino di melanoma con cellule tumorali umane e hanno visto che i tumori si riducevano molto di più quando gli scienziati li trattavano con la combinazione di farmaci rispetto al solo cisplatino.
"Questo composto ha aumentato l'uccisione delle cellule con il cisplatino e ha impedito la mutagenesi, che era ciò che ci aspettavamo dal bloccare questo percorso".
Prof. Graham Walker
In futuro, i ricercatori intendono esaminare i meccanismi alla base degli effetti di questa combinazione. Mirano a iniziare a testarlo sugli esseri umani.
"Questo è un importante obiettivo futuro, identificare in quale contesto questa terapia combinata funzionerà particolarmente bene", afferma Hemann.
"Ci auguriamo che la nostra comprensione di come funzionano e quando funzionano coincida con lo sviluppo clinico di questi composti, quindi quando verranno utilizzati, capiremo a quali [persone] dovrebbero essere somministrati . "
