Il farmaco sperimentale può trattare i tumori "non farmacologici"
Molti tumori sono difficili da trattare perché condividono un percorso di segnalazione cellulare difettoso che è molto difficile da prendere di mira. Un nuovo farmaco sperimentale sull'orlo della sperimentazione umana potrebbe essere la svolta tanto necessaria?
La via di segnalazione cellulare è chiamata RAS / MAPK e influenza molte funzioni cellulari tra cui crescita, divisione e morte. Circa la metà di tutti i casi di cancro, in una gamma di tessuti diversi, presenta difetti in questo percorso.
Ora, i ricercatori dell'Università della California, San Francisco (UCSF) e Revolution Medicines a Redwood City, CA, hanno identificato un nuovo approccio per prendere di mira il percorso RAS / MAPK, chiamato anche percorso MAPK / ERK.
In un documento di studio che è ora pubblicato sulla rivista Nature Cell Biology, descrivono come un farmaco sperimentale abbia effettivamente "disaccoppiato" il percorso dai segnali di crescita che arrivano alla cellula.
Il composto, che chiamano RMC-4550, rallenta significativamente la progressione del cancro nelle linee cellulari di laboratorio di cancro del pancreas, del polmone, della pelle e del colon, nonché nei tumori polmonari umani che erano stati coltivati nei topi.
"RAS / MAPK", afferma l'autore senior dello studio, il dottor Trever G. Bivona, un oncologo clinico con UCSF Health, "è uno dei più importanti percorsi di segnalazione del cancro, ma finora la maggior parte dei tentativi di sviluppare farmaci mirati contro questo percorso si sono conclusi in fallimento."
In effetti, la ricerca di farmaci che prendono di mira il percorso si è dimostrata così impegnativa che alcuni scienziati l'hanno paragonata alla ricerca del "Santo Graal" del trattamento del cancro, osserva.
Cancro e segnalazione cellulare
Il cancro si manifesta quando le cellule crescono in modo anomalo e formano una massa nota come tumore. Il tumore può rimanere dove è iniziato, cioè rimanere "in situ", oppure può diventare invasivo e crescere negli organi e nei tessuti vicini.
Le cellule possono anche staccarsi dal tumore primario, migrare attraverso i vasi sanguigni e linfatici e stabilire tumori secondari in altre parti del corpo. Questo processo è chiamato metastasi. Le cellule dei tumori metastatici portano i segni distintivi del tumore primario.
Man mano che i tumori crescono, interrompono i tessuti e gli organi sani e alla fine minacciano la loro capacità di sostenere la vita.
Le alterazioni nei geni e i fattori che influenzano il loro comportamento guidano il complesso processo del cancro. Alcune alterazioni "mappano percorsi di segnalazione" che influenzano la crescita, la divisione, la mobilità e il destino delle cellule.
RAS / MAPK è un tale percorso e inizia con un segnale "a monte" che arriva dall'esterno della cellula. Quando la proteina di superficie cellulare associata, o recettore, rileva il segnale, attiverà una proteina cellulare interna chiamata RAS.
RAS quindi attiva una serie di reazioni molecolari che innesca altre proteine, tra cui RAF, MEK e MAPK.
Il percorso è una cascata di eventi molecolari che controllano diversi processi genetici "a valle" che promuovono la crescita attivando e disattivando i geni.
Mentre questo sta succedendo, un altro gruppo di proteine chiamate soppressori del tumore tiene sotto controllo il percorso in modo che la crescita non vada fuori controllo. NF1 è una tale proteina.
Targeting del percorso RAS / MAPK
I tumori che coinvolgono la via RAS / MAPK sorgono quando le varianti in una o più delle proteine coinvolte destabilizzano la cascata di eventi molecolari e fanno sì che le cellule crescano senza controllo.
Queste varianti, o "alterazioni oncogeniche", notano gli autori, "guidano la crescita di un ampio spettro di tumori".
Non c'è stato molto successo nello sviluppo di farmaci che mirano a difetti specifici nel percorso RAS / MAPK stesso o nei suoi risultati a valle.
Alcune ragioni di ciò includono il fatto che i difetti sono difficili da colpire con i farmaci e che i tumori diventano rapidamente resistenti ai farmaci che funzionano e presto trovano una via alternativa attraverso il percorso.
Per un po 'di tempo, si è pensato che i difetti inclini al cancro in RAS / MAPK riguardassero una o più delle proteine che promuovevano una crescita eccessiva.
Tuttavia, il dottor Bivona spiega che più recentemente i ricercatori hanno scoperto che la causa potrebbe essere che le mutazioni a rischio di cancro rendono alcune delle proteine nella cascata troppo sensibili ai segnali di crescita. Lo paragona a "alzare il volume" su tutto il percorso.
Quindi, lui ei suoi colleghi si sono chiesti se bloccare il percorso alla fonte potesse essere una strategia migliore per fermare la crescita del cancro. Questo è ciò che sostanzialmente ha dimostrato il loro studio.
Targeting SHP2 "disaccoppia" il percorso
Lavorando con Revolution Medicines, che ha finanziato in parte lo studio e ha sviluppato il farmaco sperimentale, il team dell'UCSF ha dimostrato di poter arrestare la crescita di diversi tumori prendendo di mira un enzima chiamato SHP2.
SHP2 è una "molecola di scaffolding" che gioca un ruolo chiave all'inizio del percorso RAS / MAK. Consente alla proteina recettore di attivare la RAS.
Il blocco di SHP2 disaccoppia efficacemente il percorso dai segnali di crescita esterni.
I ricercatori hanno testato l'effetto di RMC-4550 su dozzine di linee cellulari tumorali con varie proteine mutate ritenute sensibili ai segnali di crescita esterni. Questi includono mutazioni BRAF di classe 3, alcune mutazioni KRAS e mutazioni che riducono il soppressore tumorale NF1.
Hanno scoperto che le cellule di cancro della pelle del polmone, del colon, del pancreas e del melanoma che portano queste mutazioni hanno risposto al composto. Ha rallentato la crescita del cancro in queste cellule e, in alcuni casi, ha persino ucciso le cellule.
Il farmaco ha fermato o ridotto i tumori nei topi
Infine, hanno testato il farmaco sperimentale nei tumori del cancro del polmone umano che erano stati coltivati nei topi. Hanno utilizzato cinque diversi modelli murini di tumori polmonari non a piccole cellule.
Ciascuno dei tumori polmonari aveva una delle mutazioni che il team aveva identificato nei precedenti esperimenti sulla linea cellulare.
I risultati hanno mostrato che il composto ha arrestato la crescita del tumore o causato la riduzione dei tumori, con gli animali che hanno sperimentato "effetti collaterali minimi".
Ci sono piani per condurre studi sull'uomo entro la fine dell'anno per testare l'efficacia e la sicurezza di un inibitore dell'SHP2 chiamato RMC-4630.
"Ora, per la prima volta, pensiamo di avere una strategia generale che potrebbe funzionare contro un sottoinsieme di tumori guidati da RAS / MAPK".
Dott. Trever G. Bivona
