"Insetticida naturale" uccide le cellule tumorali avanzate della prostata
Uno dei tratti distintivi del carcinoma prostatico avanzato è un gene soppressore tumorale PTEN difettoso. Ora, dopo aver esaminato i composti per il loro effetto sulle cellule prive di PTEN, gli scienziati hanno scoperto che un insetticida naturale chiamato deguelin può uccidere tali cellule interrompendo il loro approvvigionamento energetico.
Deguelin appartiene a una classe di farmaci noti come inibitori mitocondriali. I farmaci bloccano l'azione dei mitocondri.
I mitocondri sono i minuscoli compartimenti all'interno delle cellule che convertono il glucosio nella cellula in molecole di adenosina trifosfato (ATP), che servono come unità di energia per alimentare i vari meccanismi della cellula.
Gli scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory di New York hanno scoperto che il trattamento delle cellule prive di PTEN con alcuni tipi di inibitori mitocondriali ha indotto le cellule a utilizzare il glucosio dal loro ambiente per produrre ATP e quindi trasportarlo nei loro mitocondri per preservarli.
È come se le cellule senza PTEN, spiega il leader dello studio Lloyd Trotman, professore al Cold Spring Harbor Laboratory, fossero spinte a "consumare grandi quantità di glucosio" per aiutare i loro mitocondri a sopravvivere. Lo fanno al punto in cui rimangono senza carburante e muoiono.
I ricercatori descrivono il loro lavoro - che includeva l'uso di un modello murino genetico di cancro alla prostata metastatico sviluppato dal gruppo del Prof. Trotman - in un articolo ora pubblicato sulla rivista Rapporti sulle celle.
Suggeriscono che i loro risultati dimostrano che, alla giusta dose, alcuni inibitori mitocondriali come il deguelin - e un altro che hanno identificato chiamato rotenone - possono essere in grado di uccidere le cellule del cancro alla prostata senza danneggiare le cellule sane.
Tuttavia, notano anche che i tempi e le condizioni devono essere giusti: ad esempio, il farmaco non funzionerebbe se i livelli di glucosio sono alti.
"La speranza è", spiega il prof. Trotman, "che la somministrazione tempestiva di questi farmaci possa generare una finestra molto migliore di uccisione selettiva".
Cancro alla prostata e soppressori del tumore
Dopo il cancro della pelle, il cancro alla prostata è il tumore più comune negli uomini negli Stati Uniti, dove, nel 2017, circa 161.360 persone hanno scoperto di avere la malattia.
Nella stragrande maggioranza dei casi, il cancro alla prostata viene diagnosticato prima che la malattia abbia iniziato a diffondersi. Mentre il cancro è in questo stato localizzato, è molto più facile da trattare e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è vicino al 100%.
Tuttavia, una volta che il cancro è diventato metastatico, cioè si è diffuso e ha creato nuovi tumori in altre parti del corpo, è molto più difficile da trattare.
Per gli uomini con diagnosi di carcinoma prostatico metastatico o avanzato, il tasso medio di sopravvivenza a 5 anni è del 29%.
Nel loro documento di studio, gli autori sottolineano che un "segno distintivo del cancro alla prostata avanzato" è che due geni oncosoppressori - PTEN e p53 - non funzionano correttamente perché sono mutati.
Quando i geni oncosoppressori funzionano correttamente, "rallentano la divisione cellulare", riparano il DNA rotto e innescano la morte cellulare programmata.
I geni oncosoppressori difettosi, d'altra parte, non riescono a svolgere queste funzioni e danno origine a cellule difettose che possono crescere in modo incontrollabile e causare il cancro.
Deguelin ha fermato la progressione del cancro
Il Prof. Trotman e colleghi suggeriscono che, dei 3 milioni di uomini negli Stati Uniti che hanno il cancro alla prostata, "circa 100.000 sono portatori di tumori con co-mutazione di [PTEN e p53]".
Questo li ha "spinti" a cercare farmaci che potrebbero funzionare specificamente contro i tumori della prostata che portano PTEN e p53 mutati.
Tuttavia, poiché "diversi studi" hanno dimostrato che la sola perdita di p53 non dà origine al cancro alla prostata, hanno deciso di concentrarsi sul PTEN.
I ricercatori hanno iniziato lo studio eseguendo una serie di esperimenti utilizzando cellule con e senza PTEN.
Hanno scoperto che il deguelin aveva la capacità di uccidere entrambi i tipi di cellule, ma la dose richiesta per uccidere le cellule con PTEN (il modello cellulare normale) era 500 volte superiore alla dose necessaria per uccidere le cellule senza PTEN (il modello delle cellule tumorali).
Hanno anche scoperto che il farmaco aveva un effetto molto più forte sulle cellule senza PTEN perché i loro mitocondri consumavano ATP "invece di produrlo".
"Questo è l'esatto opposto", dice il prof. Trotman, "di quello che dovrebbero fare i mitocondri. I mitocondri dovrebbero generare ATP per il resto della cellula ".
Alla fine, quando hanno poi testato la deguelin nel loro modello murino di carcinoma prostatico metastatico "letale", i ricercatori hanno scoperto che ha fermato la progressione del cancro.
Il farmaco richiede bassi livelli di glucosio
I ricercatori suggeriscono che la "vulnerabilità" che le loro scoperte hanno identificato nelle cellule carenti di PTEN potrebbe aprire la strada al "targeting altamente selettivo del cancro alla prostata incurabile" utilizzando inibitori mitocondriali.
La metformina, il farmaco per il diabete ampiamente prescritto, è anche un inibitore mitocondriale ed è già in fase di sperimentazione clinica come trattamento anti-cancro.
Gli autori fanno notare che nel caso del cancro alla prostata, il trattamento con metformina sembra ridurre i decessi per malattia ma non l'incidenza.
"Questo suggerisce", aggiungono, "che la metformina può mirare preferenzialmente ad un aggressivo [cancro alla prostata]", e attualmente ci sono studi che cercano di scoprirlo. Propongono che le loro nuove scoperte "contribuiscano a questi sforzi".
Tuttavia, notano che il loro studio suggerisce anche che una delle condizioni necessarie affinché gli inibitori mitocondriali abbiano il "massimo potere di uccisione selettiva" è "l'esaurimento delle scorte di glucosio delle cellule tumorali".
Ciò indicherebbe la necessità di uno scenario di trattamento opposto a quello del diabete, in cui la metformina viene assunta subito dopo un pasto quando i livelli di glucosio nel sangue sono alti.
Gli autori concludono:
"I nostri risultati suggeriscono invece che si potrebbe ottenere una maggiore selettività se i farmaci vengono somministrati quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi".
