La scoperta di cellule staminali potrebbe migliorare i trattamenti per la leucemia e altre malattie
L'incapacità di ottenere cellule staminali del sangue umano, o cellule staminali ematopoietiche (HSC), di auto-rinnovarsi in laboratorio sta frenando i progressi nel trattamento della leucemia e di altre malattie del sangue.
Ora, un nuovo studio dell'Università della California, Los Angeles (UCLA) suggerisce che la risposta potrebbe risiedere in una particolare proteina, la cui attivazione può espandere notevolmente le HSC in coltura.
Il team dell'UCLA ha scoperto che una proteina chiamata MLLT3 è un regolatore chiave della funzione HSC. La proteina è presente ad alti livelli nelle HSC di feti umani, neonati e adulti. Tuttavia, le HSC in coltura hanno bassi livelli di MLLT3.
In un recente Natura paper, i ricercatori riferiscono come la manipolazione del gene responsabile della produzione della proteina abbia portato a un'espansione "più di 12 volte delle HSC trapiantabili".
L'autore senior del documento di studio è Hanna K. A. Mikkola, professore di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo presso l'UCLA. Studia HSC da più di 20 anni.
"Sebbene abbiamo imparato molto sulla biologia di queste cellule nel corso degli anni", afferma Mikkola, "è rimasta una sfida chiave: fare in modo che [le HSC] si auto-rinnovino in laboratorio".
"Dobbiamo superare questo ostacolo per far avanzare il campo", aggiunge.
Le HSC necessitano di una potente capacità di auto-replicarsi
Tutti i tessuti e le cellule del corpo si affidano alle cellule del sangue per nutrirsi e proteggersi. Per adempiere a un compito così implacabile e oneroso, le cellule del sangue devono essere in grado di reintegrarsi. Negli adulti, le cellule del sangue e le cellule della pelle hanno la più grande capacità di rifornimento di qualsiasi tessuto.
Il compito di produrre nuovi globuli spetta alle HSC. Ogni giorno, il corpo umano produce miliardi di nuove cellule del sangue, grazie alle HSC, che producono anche cellule immunitarie.
Le HSC risiedono nel midollo osseo, dove si auto-rinnovano e maturano in diversi tipi di sangue e cellule immunitarie.
Le persone con determinate malattie del sangue o del sistema immunitario, come la leucemia, hanno bisogno di nuove scorte di HSC per produrre nuove cellule. Per decenni, i medici hanno utilizzato i trapianti di midollo osseo per aumentare le loro scorte.
Tuttavia, ci sono limiti alla misura in cui i trapianti di midollo osseo possono offrire una soluzione. Ad esempio, non è sempre possibile trovare un donatore corrispondente o il corpo del ricevente potrebbe rigettare le cellule trapiantate.
Un altro problema che può sorgere è che il numero di HSC trapiantate potrebbe non essere sufficiente per generare sangue o cellule immunitarie sufficienti per trattare la malattia.
Il problema con le HSC coltivate
Gli scienziati hanno provato a coltivare le HSC in laboratorio come alternativa ai trapianti di midollo osseo. Tuttavia, vari tentativi di trapianto di HSC in coltura hanno riscontrato un problema comune: le HSC che gli scienziati hanno rimosso dal midollo osseo perdono presto la loro capacità di autorinnovarsi nella coltura.
Una volta che le HSC perdono la capacità di creare nuove copie di se stesse, l'unico futuro che hanno è differenziarsi in cellule specializzate o morire.
Per il nuovo studio, la Prof. Mikkola e il suo team hanno esaminato cosa è successo ai geni quando le HSC hanno perso la capacità di auto-rinnovarsi in laboratorio.
Hanno visto che alcuni geni si sono spenti quando ciò è accaduto. I geni che si sono disattivati variavano in base ai tipi di cellule che si sono formate le HSC.
Per dare un'occhiata più da vicino, il team ha generato cellule simili a HSC da cellule staminali pluripotenti adulte che non potevano auto-replicarsi e quindi ha osservato la loro attività genica.
Questo esperimento ha mostrato che esisteva un forte legame tra la capacità di autorinnovamento delle HSC e l'attività del MLLT3 gene.
Attivo MLLT3 è una condizione necessaria
Sembra quell'alta espressione di MLLT3 assicura un apporto abbondante delle sue proteine, che porta le istruzioni necessarie affinché le HSC si auto-rinnovino.
La proteina aiuta i macchinari dell'HSC a continuare a funzionare mentre la cellula fa una copia di se stessa.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che l'inserimento di un attivo MLLT3 gene nel nucleo delle HSC in colture di laboratorio ha aumentato la loro capacità di auto-replicarsi di un fattore 12.
"Se pensiamo alla quantità di cellule staminali del sangue necessarie per curare un paziente, questo è un numero significativo".
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Altri studi che hanno cercato di indurre le HSC ad auto-rinnovarsi in coltura hanno utilizzato piccole molecole. Tuttavia, il Prof. Mikkola e il suo team hanno avuto problemi con questo approccio.
Hanno scoperto che le cellule non erano in grado di mantenere i livelli della proteina MLLT3 e non funzionavano bene quando il team le ha trapiantate nei topi.
Combinando i due metodi
Il team ha scoperto che combinando il metodo delle piccole molecole con MLLT3 l'attivazione genica ha generato HSC che si sono integrate correttamente nel midollo osseo dei topi.
Quelle HSC hanno anche prodotto tutti i tipi corretti di cellule del sangue e hanno mantenuto la loro capacità di auto-rinnovarsi.
Una preoccupazione che gli scienziati hanno sulla produzione di HSC trapiantabili in laboratorio è garantire che funzionino correttamente una volta che sono nel corpo.
Le HSC devono essere in grado di auto-replicarsi al giusto ritmo e non devono acquisire mutazioni che potrebbero portare a malattie come la leucemia.
Sembra che garantire livelli stabili di proteina MLLT3 soddisfi questi requisiti.
I ricercatori stanno ora lavorando su metodi di manipolazione MLLT3 più sicuro e facilmente.
