SLA: come le proteine "tossiche" potrebbero proteggere i neuroni
I ricercatori hanno ora studiato i meccanismi di una proteina chiamata SOD1 che è nota per svolgere un ruolo nella sclerosi laterale amiotrofica e hanno scoperto alcuni risultati sorprendenti.
Gli scienziati hanno scoperto che mentre piccoli aggregati di SOD1 possono guidare la malattia neurologica, è possibile che aggregati più grandi possano effettivamente aiutare a proteggere i neuroni.
L'autore principale dello studio Cheng Zhu, Ph.D. - dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - e colleghi hanno recentemente riportato i loro risultati nel Atti della National Academy of Sciences.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa che si stima colpisca circa 14.000-15.000 persone negli Stati Uniti.
Nella SLA, i motoneuroni, che sono le cellule nervose che controllano il movimento muscolare volontario, si deteriorano gradualmente. Con il progredire della malattia, i sintomi peggioreranno e le persone affette da questa condizione alla fine perdono la capacità di camminare, parlare e respirare.
Non esiste una cura per la SLA e la maggior parte delle persone con questa condizione muore a causa di insufficienza respiratoria. Ciò si verifica più comunemente entro 3-5 anni dall'insorgenza dei sintomi.
La causa esatta della SLA rimane poco chiara, ma i ricercatori hanno identificato le mutazioni nel gene SOD1 come possibile colpevole.
Gli studi hanno suggerito che queste mutazioni portano alla produzione di proteine SOD1 tossiche e che queste formano aggregati fibrosi che possono distruggere i motoneuroni.
Trimeri, fibrille e neuroni
Come spiegano Zhu e colleghi, ci sono due tipi di aggregati fibrosi formati dalle proteine SOD1: piccoli aggregati, che sono costituiti solo da poche proteine SOD1; e aggregati più grandi, o fibrille, che comprendono diverse proteine SOD1.
In uno studio precedente, il team ha scoperto che gli aggregati fibrosi costituiti da sole tre proteine SOD1, denominate "trimeri", possono distruggere le cellule simili ai motoneuroni. Le prove per la tossicità delle fibrille più grandi, tuttavia, sono state scarse, con molti studi che non sono riusciti a dimostrare che causano danni ai neuroni.
Inoltre, il team osserva che i farmaci sviluppati per eliminare gli aggregati fibrosi più grandi dai motoneuroni non hanno mostrato alcun successo negli studi clinici.
Questo pone la domanda: sono aggregati fibrosi più grandi veramente una causa di morte neuronale? Per scoprirlo, Zhu e colleghi hanno deciso di confrontare gli effetti dei trimeri e delle fibrille più grandi sui neuroni, ma questo non è stato privo di difficoltà.
"Una sfida", osserva Zhu, "è che le strutture più piccole come i trimeri tendono ad esistere solo transitoriamente sulla strada per formare strutture più grandi".
"Ma siamo stati in grado di trovare una mutazione SOD1", aggiunge, "che stabilizza la struttura del trimero e un'altra mutazione che promuove la creazione delle fibrille più grandi a scapito delle strutture più piccole".
"Quindi, siamo stati in grado di separare gli effetti di queste due specie di proteine".
Le fibrille più grandi proteggono, non distruggono
Nel loro studio, i ricercatori hanno valutato gli effetti delle proteine mutanti SOD1 sulle cellule che imitavano i motoneuroni che vengono distrutti nelle persone con SLA.
Rispetto alle cellule simili ai motoneuroni che possedevano normali proteine SOD1, gli scienziati hanno scoperto che le proteine mutanti SOD1 che formavano principalmente trimeri uccidevano le cellule simili ai motoneuroni.
"Guardando vari mutanti SOD1, abbiamo osservato che il grado di tossicità era correlato all'entità della formazione dei trimeri", afferma Zhu.
Tuttavia, hanno scoperto che quando la SOD1 mutante produceva proteine formavano fibrille più grandi che sopprimono i trimeri, il funzionamento delle cellule simili ai motoneuroni era paragonabile alle cellule con SOD1 normale. Ciò suggerisce che le fibrille più grandi proteggono i neuroni, non li distruggono.
Secondo i ricercatori, questi risultati indicano che la promozione della formazione di fibrille nel cervello potrebbe essere un potenziale trattamento per la SLA innescato da mutazioni nel gene SOD1.
E i possibili benefici potrebbero non essere limitati alla SLA; un certo numero di malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer, sono guidate da aggregati di tipo fibrillare.
"Sebbene la SLA associata a SOD1 rappresenti una piccola frazione di tutti i casi di SLA, scoprire le origini della neurotossicità nell'aggregazione di SOD1 può far luce sulle cause alla base di un'intera classe di malattie neurodegenerative".
L'autore senior Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
I ricercatori ora intendono scoprire di più su come le proteine mutanti SOD1 producono trimeri e identificano farmaci che possono bloccarne la formazione.
