Cancro: perché i test antidroga devono migliorare
I ricercatori continuano a sviluppare nuovi farmaci per combattere il cancro e, sebbene alcuni siano effettivamente efficaci, altri non mantengono mai la loro promessa. Un nuovo studio ora spiega perché molti farmaci antitumorali potrebbero non funzionare nel modo in cui pensano i loro sviluppatori. Ma all'interno del problema sta anche la soluzione.
Il cancro colpisce milioni di persone in tutto il mondo e, in alcuni casi, non risponde alle forme di terapia prescritte solitamente dai medici.
Per questo motivo, i ricercatori continuano a cercare farmaci sempre più efficaci in grado di fermare il cancro sul nascere. A volte, queste nuove terapie sono all'altezza delle aspettative dei loro sviluppatori, mentre altre volte non sono all'altezza.
Mentre la ricerca di farmaci antitumorali migliorati continua, un nuovo studio ha scoperto che molti dei nuovi farmaci che funzionano spesso prendono di mira meccanismi diversi da quelli per cui gli scienziati li avevano destinati.
Questo potrebbe anche spiegare perché molti nuovi farmaci non funzionano.
La scoperta proviene da un team di scienziati del Cold Spring Harbor Laboratory di New York, che inizialmente si proponeva di studiare un problema diverso. Jason Sheltzer, Ph.D. e il team inizialmente volevano identificare i geni che avevano collegamenti a bassi tassi di sopravvivenza tra le persone che ricevevano cure contro il cancro.
Ma questo lavoro li ha portati a trovare qualcosa che non si aspettavano: che MELK, una proteina precedentemente collegata alla crescita del cancro, non influisce sulla progressione del tumore.
Poiché i tumori del cancro contengono alti livelli di MELK, i ricercatori avevano pensato che le cellule tumorali usassero questa proteina per proliferare. Pensavano che l'interruzione della produzione di MELK avrebbe rallentato anche la crescita del tumore.
Tuttavia, Sheltzer e colleghi hanno scoperto che questo non era vero. Quando hanno utilizzato la tecnologia di modifica genetica specializzata (CRISPR) per "spegnere" i geni che codificano la produzione di MELK, si è scoperto che ciò non ha influenzato le cellule tumorali, che hanno continuato ad aumentare come prima.
Se un obiettivo terapeutico che i ricercatori ritenevano fosse così promettente non funzionasse nel modo in cui gli scienziati si aspettavano, questo potrebbe essere vero anche per altri bersagli terapeutici? "La mia intenzione era di indagare se MELK fosse un'aberrazione", osserva Sheltzer.
False premesse per nuovi farmaci?
Nello studio attuale - i cui risultati appaiono nella rivista Medicina traslazionale scientifica - Sheltzer e colleghi hanno studiato se il "meccanismo d'azione" descritto di 10 nuovi farmaci rappresenta accuratamente il modo in cui funzionano i farmaci.
I ricercatori hanno testato tutti e 10 i farmaci negli studi clinici, con l'aiuto di circa 1.000 volontari, tutti con diagnosi di cancro.
"L'idea di molti di questi farmaci è che bloccano la funzione di una certa proteina nelle cellule tumorali", spiega Sheltzer.
"E quello che abbiamo dimostrato è che la maggior parte di questi farmaci non funziona bloccando la funzione della proteina che è stato segnalato per bloccare. Quindi è questo che intendo quando parlo di meccanismo d'azione ", continua Sheltzer.
Il ricercatore suggerisce anche che "[in un certo senso, questa è una storia della tecnologia di questa generazione". I ricercatori spiegano che prima che la tecnologia di modifica genetica diventasse un mezzo più diffuso per fermare la produzione di proteine, gli scienziati usavano una tecnica che consentiva loro di agire sull'interferenza dell'RNA.
Questo è un processo biologico attraverso il quale le molecole di RNA aiutano a regolare la produzione di proteine specifiche. Tuttavia, i ricercatori spiegano che questo metodo può essere meno affidabile rispetto all'utilizzo della tecnologia CRISPR. Inoltre, potrebbe interrompere la produzione di proteine diverse da quelle inizialmente previste.
Quindi il team ha proceduto a testare l'accuratezza del meccanismo d'azione dei farmaci utilizzando CRISPR. In un esperimento, si sono concentrati su un farmaco in fase di sperimentazione che ha lo scopo di inibire la produzione di una proteina chiamata "PBK".
Il risultato? "Si scopre che questa interazione con PBK non ha nulla a che fare con il modo in cui effettivamente uccide le cellule tumorali", afferma Sheltzer.
Trovare il vero meccanismo d'azione
Il passo successivo è stato scoprire quale fosse l'effettivo meccanismo d'azione del farmaco. Per fare questo, i ricercatori hanno preso alcune cellule tumorali e le hanno esposte al presunto farmaco anti-PBK in alte concentrazioni. Quindi, hanno permesso alle cellule di adattarsi e sviluppare resistenza a quel farmaco.
“I tumori sono altamente instabili dal punto di vista genomico. A causa di questa instabilità intrinseca, ogni cellula cancerosa in un piatto è diversa da quella accanto ad essa. Una cellula cancerosa che acquisisce casualmente un cambiamento genetico che blocca l'efficacia di un farmaco avrà successo dove gli altri vengono uccisi ”, spiega Sheltzer.
“Possiamo trarne vantaggio. Identificando quel cambiamento genetico, possiamo [anche] identificare in che modo il farmaco stava uccidendo il cancro ", prosegue.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali che hanno utilizzato hanno sviluppato la loro resistenza al farmaco sviluppando una mutazione in un gene che produce un'altra proteina: CDK11.
Le mutazioni hanno fatto sì che il farmaco non potesse interferire con la produzione della proteina. Ciò ha suggerito che piuttosto che PBK, CDK11 potrebbe essere il vero obiettivo del farmaco in prova.
"Un sacco di farmaci che vengono testati su pazienti affetti da cancro umano tragicamente non finiscono per aiutare i malati di cancro", osserva Sheltzer. Aggiunge che se gli scienziati cambiassero il modo in cui conducono i test preclinici, potrebbero acquisire una comprensione più accurata di come funzionano i farmaci e chi è più probabile che aiutino.
“Se questo tipo di prove fosse raccolto di routine prima che i farmaci entrassero negli studi clinici, potremmo essere in grado di svolgere un lavoro migliore assegnando i pazienti a terapie che hanno maggiori probabilità di fornire qualche beneficio. Con questa conoscenza, credo che possiamo mantenere meglio la promessa della medicina di precisione. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
