Il targeting di varianti di questo gene potrebbe aiutare a combattere la malattia di Alzheimer?
Gli scienziati hanno identificato varianti geniche che sembrano in grado di alterare il rischio di malattia di Alzheimer modificando i livelli di una proteina presente nel liquido cerebrospinale.
In un recente Medicina traslazionale scientifica paper, il team internazionale descrive come le varianti in MS4A4A influenza il rischio di malattia di Alzheimer ad esordio sia precoce che tardivo.
Le varianti geniche alterano i livelli di una proteina chiamata TREM2, che aiuta il cervello a eliminare l'amiloide e la tau in eccesso.
L'accumulo tossico di proteine in eccesso di amiloide e tau nel cervello sono i segni distintivi della malattia di Alzheimer.
L'Alzheimer è una malattia che altera le comunicazioni nel cervello poiché danneggia le cellule nervose, o neuroni, e le connessioni tra di loro. Con il progredire della malattia, sempre più neuroni smettono di funzionare e muoiono.
"I risultati indicano una nuova strategia terapeutica", afferma il co-autore senior dell'ultimo studio Carlos Cruchaga, Ph.D., professore di psichiatria e direttore del NeuroGenomics and Informatics Group presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, MO.
Cambiamenti nel cervello nella malattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer inizia in parti del cervello che coinvolgono la memoria. In genere, la malattia si diffonde quindi alle aree responsabili del ragionamento, del comportamento sociale e del linguaggio. Alla fine, poche parti del cervello rimangono intatte.
In questo modo, la malattia di Alzheimer mina gradualmente la capacità di una persona di ricordare, pensare, tenere una conversazione e vivere una vita indipendente.
Molti cambiamenti ai processi molecolari e cellulari avvengono nel cervello con il progredire della malattia di Alzheimer. Gli scienziati hanno osservato alcuni dei loro risultati in campioni post-mortem di tessuto cerebrale.
Una caratteristica distintiva della malattia di Alzheimer è l'accumulo di proteina beta-amiloide che forma placche tossiche tra i neuroni e impedisce loro di funzionare correttamente.
Un altro segno distintivo è l'accumulo di una proteina chiamata tau. Questa proteina si raccoglie all'interno dei neuroni e forma grovigli neurofibrillari che sono anche tossici. I grovigli tau interrompono la capacità dei neuroni di comunicare tra loro.
Vi sono prove crescenti che complesse interazioni tra accumuli di tau e beta-amiloide, insieme ad altri fattori, potrebbero essere la causa piuttosto che il sottoprodotto della malattia di Alzheimer.
TREM2 e microglia
Uno degli altri fattori coinvolti nella malattia di Alzheimer è il ruolo della microglia. Gli scienziati ritengono che l'incapacità di queste cellule immunitarie di eliminare i rifiuti, come le placche beta-amiloidi, contribuisca al morbo di Alzheimer.
I ricercatori si sono concentrati su TREM2 perché dirige la microglia per eliminare le placche beta-amiloidi e aiuta a ridurre l'infiammazione nel cervello.
Le persone che hanno una variante di TREM2 che non funziona correttamente mostrano segni di accumulo di placca tra le loro cellule cerebrali.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato più da vicino TREM2 e i fattori genetici che influenzano il suo ruolo nella malattia di Alzheimer.
Hanno misurato i livelli del liquido cerebrospinale di TREM2 in 813 persone anziane. I partecipanti erano per lo più di età compresa tra 55 e 90 anni e includevano individui con malattia di Alzheimer, altri con diversi livelli di decadimento cognitivo lieve e alcuni senza sintomi di deterioramento cognitivo.
Il team ha anche intrapreso uno studio di associazione genome-wide (GWAS) del DNA dei partecipanti per "identificare i modificatori genetici" del liquido cerebrospinale TREM2.
MS4A4A le varianti influenzano il rischio di Alzheimer
"Si scopre", afferma l'autore dello studio co-senior e ricercatore Celeste M. Karch, Ph.D., un assistente professore presso il Dipartimento di Psichiatria presso la Washington University School of Medicine, "che circa il 30% della popolazione nello studio ha avuto variazioni nel MS4A4A gene che sembra influenzare il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer ".
"Alcune varianti hanno protetto le persone dall'Alzheimer o le hanno rese più resilienti, mentre altre hanno aumentato il rischio", aggiunge.
Ulteriori indagini hanno rivelato che alcuni MS4A4A le varianti con un collegamento a un rischio più elevato di malattia di Alzheimer avevano un'associazione con livelli più bassi di TREM2. Al contrario, altre varianti che avevano collegamenti a livelli più elevati di TREM2 sembravano proteggere dalla malattia.
Il team ha confermato i risultati in campioni di DNA di un gruppo separato di 580 persone anziane.
"Se possiamo fare qualcosa per aumentare i livelli della proteina TREM2 nel liquido cerebrospinale, potremmo essere in grado di proteggerci dal morbo di Alzheimer o rallentarne lo sviluppo".
Prof. Carlos Cruchaga
