Il farmaco sperimentale colpisce la principale debolezza del cancro alla prostata
Un numero significativo di uomini negli Stati Uniti e in tutto il mondo deve affrontare una diagnosi di cancro alla prostata e, in alcuni casi, i tumori ricorrenti sono così resistenti da non rispondere al trattamento. Una nuova ricerca potrebbe aver scoperto perché e potenzialmente come distruggere questi tumori ostinati.
Il National Cancer Institute (NCI) stima che a 164.690 persone verrà diagnosticato un cancro alla prostata nel 2018.
Suggeriscono che più dell'11% degli uomini riceverà questa diagnosi ad un certo punto durante la loro vita.
I trattamenti per il cancro alla prostata possono includere radioterapia, terapia ormonale e chemioterapia.
Ma sfortunatamente, in molti casi, i tumori che si ripresentano dopo il trattamento iniziale diventano in gran parte non rispondenti alla terapia.
In uno studio fondamentale, gli scienziati dell'Università della California, San Francisco (UCSF) non solo hanno individuato i fattori che rendono alcuni tumori della prostata così resistenti, ma hanno anche identificato un farmaco sperimentale in grado di neutralizzare queste difese ed eliminare i tumori.
“Abbiamo appreso”, dice l'autore senior dello studio Davide Ruggero, “che le cellule tumorali diventano 'dipendenti' dalla sintesi proteica per alimentare il loro bisogno di crescita ad alta velocità, ma questa dipendenza è anche una responsabilità: troppa sintesi proteica può diventare tossica. "
"Abbiamo scoperto le restrizioni molecolari che consentono alle cellule tumorali di tenere sotto controllo la loro dipendenza e abbiamo dimostrato che se rimuoviamo queste restrizioni si esauriscono rapidamente sotto la pressione della loro stessa avidità di proteine".
I risultati dei ricercatori sono stati pubblicati sulla rivista Medicina traslazionale scientifica.
Le forme aggressive controllano la sintesi proteica
Precedenti ricerche condotte da Ruggero e altri ricercatori hanno rivelato che numerosi tipi di cancro sono "agganciati" alle proteine - contengono mutazioni genetiche che incoraggiano un alto tasso di sintesi proteica. Questo eccesso, spiega lo scienziato, potrebbe infatti innescare il processo di morte cellulare.
Questo fa parte della risposta allo stress cellulare, che comprende tutti i cambiamenti che si verificano in una cellula a seguito dell'esposizione a fattori di stress nel suo ambiente immediato.
Tuttavia, lo stesso non sembra valere nel caso delle cellule cancerose della prostata resilienti. Questi, spiegano Ruggero e il team, spesso contengono non una, ma diverse mutazioni genetiche che guidano una maggiore produzione di proteine.
Tuttavia, contrariamente a tutte le aspettative, questo non innesca la morte cellulare nei tumori del cancro alla prostata. Quindi gli scienziati hanno chiesto: in che modo questi tumori proteggono la propria integrità e come possiamo interrompere quel meccanismo di difesa?
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno lavorato con topi geneticamente modificati per sviluppare il cancro alla prostata, in particolare tumori che presentano un paio di mutazioni genetiche trovate in quasi la metà di tutti gli individui con cancro alla prostata resistente al trattamento.
Queste mutazioni promuovono la sovraespressione dell'oncogene MYC (che promuove la crescita del cancro) e inibiscono l'espressione del gene PTEN (che è stato collegato alla soppressione del tumore).
Ma, con sorpresa del team, i tumori alla prostata che presentavano queste mutazioni avevano anche livelli più bassi di sintesi proteica, a differenza dei tipi di cancro meno aggressivi, che presentavano solo una mutazione.
"Ho passato 6 mesi a cercare di capire se ciò stesse realmente accadendo, perché non è affatto quello che ci aspettavamo", confessa il coautore dello studio Crystal Conn.
Il farmaco sperimentale per il cervello si dimostra efficace
Ciò che Conn alla fine capì fu che le coppie di mutazioni che controllavano l'espressione di MYC e PTEN, quando messe insieme, attivavano anche qualcosa chiamato "la risposta proteica spiegata" a livello cellulare.
Questa risposta consente alle cellule tumorali di diventare resistenti allo stress cellulare abbassando i livelli di sintesi proteica. Lo fa trasformando una proteina chiamata eIF2a, che aiuta a facilitare la produzione di proteine, in un diverso tipo di proteina chiamata P-eIF2a. Questo ha l'effetto opposto: sottoregolare la sintesi.
Ulteriori analisi condotte sui tumori del cancro alla prostata umano hanno rivelato che alti livelli di P-eIF2a erano un forte predittore di esiti negativi per la salute nei pazienti con forme resilienti di cancro.
Quindi, i ricercatori hanno deciso di andare avanti e testare se il blocco della produzione di P-eIF2a cambierebbe la risposta delle cellule tumorali allo stress cellulare e le renderebbe vulnerabili alla morte cellulare.
Hanno collaborato con Peter Walter, anche lui dell'UCSF, il cui team di ricercatori ha scoperto che una molecola denominata inibitore della risposta allo stress integrato (ISRIB) può invertire gli effetti di P-eIF2a.
L'ISRIB non era stato precedentemente considerato uno strumento utile nel trattamento del cancro. Invece, Walter e il suo laboratorio lo hanno utilizzato come farmaco in grado di invertire l'impatto di gravi danni cerebrali nei roditori.
Il meccanismo con cui lo fa, tuttavia, è probabilmente la sovraregolazione della sintesi proteica nei neuroni colpiti.
"Bellissimo lavoro scientifico"
Nel nuovo studio, Conn e il suo team hanno somministrato ISRIB a topi con cancro alla prostata. Lo hanno anche testato in vitro su linee cellulari di cancro alla prostata umana.
I risultati erano promettenti; la molecola ha ripristinato un alto tasso di sintesi proteica nel cancro aggressivo con mutazioni genetiche combinate, esponendole così a stress cellulare sostenuto e innescando apoptosi o morte cellulare.
Inoltre, i ricercatori hanno visto che ISRIB non ha influenzato le cellule sane che circondano il tessuto canceroso.
Il team ha quindi condotto alcuni esperimenti su topi che hanno ricevuto trapianti di tessuto di cancro alla prostata umano, un processo noto come "xenotrapianti derivati dal paziente".
Hanno scoperto che gli animali che hanno ricevuto campioni di tumori aggressivi - con le mutazioni MYC / PTEN - hanno risposto molto bene all'ISRIB e i loro tumori si sono ridotti drasticamente.
I topi che hanno ricevuto innesti di tumore del cancro alla prostata meno aggressivi hanno sperimentato solo un rallentamento temporaneo della crescita del tumore.
"Insieme, questi esperimenti mostrano che il blocco della segnalazione di P-eIF2a con ISRIB rallenta la progressione del tumore e uccide anche le cellule che sono già progredite o metastatizzate per diventare più aggressive", spiega Conn.
E il coautore Peter Carroll aggiunge: "Questo è un bellissimo lavoro scientifico che potrebbe portare a nuove strategie di trattamento urgentemente necessarie per gli uomini con cancro alla prostata molto avanzato".
