Questo farmaco non è riuscito a trattare il cancro, ma potrebbe migliorare la demenza
La demenza - un termine generico per varie condizioni neurodegenerative che coinvolgono la perdita di memoria e altre forme di deterioramento cognitivo - è difficile da trattare perché le sue cause rimangono sconosciute. I ricercatori, tuttavia, stanno facendo progressi scrupolosi.
Il dottor Kenneth Kosik, professore Harriman di neuroscienze presso l'Università della California (UC), Santa Barbara ha recentemente guidato un team di esperti che si stavano concentrando sull'uso di un noto farmaco per trattare l'accumulo tossico di una proteina chiamata "tau" nel cervello .
Di solito, le proteine tau svolgono un ruolo nella stabilizzazione dei microtubuli. Questi sono elementi degli assoni, gli "steli" che collegano i neuroni (cellule cerebrali) e consentono loro di comunicare.
Si potrebbe "pensare alle [proteine tau] come ai legami sui binari ferroviari che tengono insieme i binari dei microtubuli", spiega il dott. Kosik.
Tuttavia, forse come risultato di una mutazione, le proteine tau a volte si ripiegano male, il che significa che diventano appiccicose e scarsamente solubili, "intasando" le connessioni tra le cellule cerebrali.
Questi cambiamenti sono coerenti con lo sviluppo di una forma di demenza chiamata "demenza frontotemporale", che colpisce i lobi temporali e frontali del cervello, con conseguente alterazione dell'espressione emotiva, del comportamento e delle capacità decisionali.
“I pazienti inizialmente non mostrano molti, se non nessuno, problemi di memoria in questa condizione. Tendono a mostrare più problemi psichiatrici, spesso con personalità impulsive in cui mostrano comportamenti inappropriati ", osserva il dottor Kosik.
Una nuova strada per la terapia della demenza
In questo studio, il team del dottor Kosik ha raccolto campioni di cellule della pelle da individui che avevano forme mutate di tau. Quindi, in laboratorio, gli scienziati hanno convertito queste cellule campionate in cellule staminali e poi in neuroni in modo che potessero tracciare quali tipi di mutazione genetica potrebbero influenzare la tau.
I risultati, che i ricercatori riportano sulla rivista Medicina traslazionale scientifica, ha indicato che tre geni presentavano disregolazioni nelle mutazioni tau.
Di questi tre geni, tuttavia, il team si è concentrato su uno: RASD2 - che guida l'attività delle molecole produttrici di energia chiamate GTPasi.
"La gente aveva già parlato di questo gene come possibilmente coinvolto nella malattia di Huntington, che è un'altra malattia neurodegenerativa", spiega il dottor Kosik, aggiungendo che RASD2 e un altro gene simile chiamato RAS hanno attirato molta attenzione da parte dei ricercatori perché sembrano rispondere ai farmaci.
"Ci sono farmaci o potenziali farmaci o piccole molecole che sono là fuori che potrebbero influenzare i livelli di questo gene", osserva il dottor Kosik.
Mentre si studia RASD2, i ricercatori sono stati incuriositi da una GTPasi chiamata RHES, che questo gene codifica. Tuttavia, mentre l'attività di RHES come proteina è il solito obiettivo degli studi, il team era interessato ad altri aspetti di questa GTPasi.
"Quello su cui ci siamo concentrati è stato il fatto che questa proteina e tutti i membri della sua famiglia sono attaccati alla membrana cellulare in un modo molto interessante", afferma il dott. Kosik.
RHES, spiega, si attacca all'interno delle membrane cellulari attraverso una catena di carbonio nota come "gruppo farnesilico". Gli scienziati si riferiscono al processo di attaccamento come "farnesilazione".
Lavorare con un farmaco esistente
"C'è un enzima chiamato farnesil transferasi che prende questa proteina, RHES, e la lega alla membrana, e abbiamo deciso di concentrarci su quella reazione", dice il dottor Kosik, ammettendo che "[i] t è stato un po 'un salto per andare nella direzione. "
La ricerca passata sulla farnesil transferasi si è concentrata sull'interruzione della farnesilazione, ipotizzando che questa azione potrebbe aiutare a curare i tumori del cancro. In effetti, "[risulta] che i farmaci di questa categoria, chiamati inibitori della farnesiltransferasi, sono stati testati sugli esseri umani", sottolinea il dott. Kosik.
Egli osserva che questi farmaci sono "sicuri", anche se "non hanno funzionato contro il cancro". Tuttavia, gli inibitori della farnesiltransferasi potrebbero funzionare come trattamento della demenza? Questo è ciò che i ricercatori dell'UC Santa Barbara si sono proposti di determinare.
Hanno testato un farmaco che aveva fallito come trattamento del cancro - Lonafarnib - in modelli murini di demenza, e questo tentativo era promettente. I topi che hanno presentato comportamenti irregolari a 10 settimane si sono comportati normalmente a 20 settimane.
Quando hanno scansionato il cervello dei roditori, gli scienziati hanno scoperto che il farmaco aveva fermato l'infiammazione e i danni ai tessuti nel cervello. Aveva anche notevolmente ridotto il numero di grovigli tau: questi accumuli appiccicosi erano, infatti, quasi scomparsi nell'ippocampo, la regione del cervello che svolge il ruolo più significativo nel richiamo della memoria.
“Il farmaco è molto interessante. Sembra avere un effetto selettivo solo sulle forme di tau che sono predisposte a formare i grovigli neurofibrillari ", osserva il dottor Kosik.
Promettente ma attualmente off-limits
Per garantire che Lonafarnib agisse attaccando RHES farnesilata, i ricercatori hanno esaminato un altro set di modelli murini di demenza in cui hanno attivato un gene che blocca la produzione di RHES.
In questo caso, il comportamento dei topi è migliorato allo stesso modo del trattamento con Lonafarnib, il che dimostra che l'azione del farmaco sulla RHES farnesilata è responsabile dei suoi benefici.
"Questo ci fa iniziare a pensare che, sebbene in effetti il farmaco sia un inibitore generale della farnesil transferasi, un modo in cui funziona effettivamente è mirare specificamente alla farnesilazione di RHES. E, fortunatamente, le altre inibizioni del farnesile che sta facendo non sono tossiche. "
Dr. Kenneth Kosik
Ora, gli scienziati della UC Santa Barbara sono interessati a portare la loro ricerca al passo successivo e stanno cercando di organizzare i primi studi clinici con volontari umani.
Il primo passo da qui, spiega il team, sarebbe garantire che il farmaco possa penetrare nel cervello umano e raggiungere il suo obiettivo: RHES farnesilato nei neuroni.
Tuttavia, i ricercatori stanno già affrontando un grosso ostacolo perché i produttori di Lonafarnib stanno attualmente testando il farmaco per un'altra indicazione, vale a dire come trattamento per una malattia genetica chiamata progeria.
Pertanto, Lonafarnib è vietato fino a quando i risultati di questo studio non saranno disponibili e il farmaco non riceverà la sua approvazione. "È una grande sfida", ammette il dottor Kosik.
