Il doppio attacco con due farmaci esistenti distrugge il cancro ai polmoni
La ricerca di rottura conclude che l'uso di due farmaci esistenti potrebbe trattare con successo alcuni tumori polmonari. Lo studio approfondisce il kit di sopravvivenza molecolare dei tumori polmonari.
Il cancro ai polmoni è ora la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti, responsabile di quasi 160.000 decessi ogni anno.
Molti sono guidati dall'oncogene KRAS. KRAS è un gene essenziale, ma nella sua forma mutante, è un passo importante nella generazione di molti tipi di cancro.
Per oltre 30 anni, l'oncogene KRAS è stato al centro della ricerca. Trovare un modo per rimuovere i suoi denti sarebbe fondamentale nel trattamento di una serie di tumori.
Come parte di questo sforzo, piuttosto che prendere di mira direttamente il gene, alcuni scienziati si sono concentrati sui percorsi correlati al gene errante.
Un percorso di interesse si concentra sull'insulina e sul fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1). Questo percorso aiuta a regolare l'assorbimento dei nutrienti nella cellula, fornendole l'energia e gli ingredienti grezzi di cui ha bisogno per crescere.
Se la fornitura di carburante della cellula tumorale potesse essere interrotta, la sua marcia in avanti potrebbe essere interrotta. Tuttavia, non è chiaro se gli oncogeni KRAS dipendano da questo particolare percorso e, negli studi clinici, i risultati non sono stati incoraggianti.
In effetti, uno studio sui topi ha scoperto che i tumori polmonari sono diventati effettivamente più aggressivi dopo che il percorso è stato soppresso.
Attaccare le vie correlate al KRAS
Imperterrito, un team del Boston Children’s Hospital in Massachusetts ha utilizzato un approccio nuovo. Nello studio sui topi menzionato sopra, la via di segnalazione dell'insulina / IGF-1 era solo parzialmente chiusa. Nell'ultimo studio, tuttavia, è stata utilizzata una tecnica genetica che lo ha bloccato completamente.
Per fare questo, gli scienziati hanno incrociato due ceppi di topi geneticamente modificati. Il primo è un modello ben utilizzato per il cancro del polmone indotto da KRAS e l'altro è un topo utilizzato per studiare il diabete che manca di segnalazione di insulina / IGF-1.
Nel modello murino del diabete, la via insulina / IGF-1 è sbloccata dalla delezione di due geni: Irs1 e Irs2. Questi codificano proteine "adattatrici", essenziali per il regolare funzionamento della via insulina / IGF-1.
"Il nostro studio utilizza un modo efficace per bloccare la segnalazione di insulina / IGF-1 e affronta una questione di vecchia data nel cancro del polmone con mutante KRAS. Quando usi la genetica, i risultati possono essere più conclusivi ".
Autrice senior dello studio Nada Kalaany, Ph.D, assistente professore presso la Harvard Medical School, Boston, MA
Utilizzando il loro nuovo modello, gli scienziati hanno dimostrato che sopprimendo le due proteine adattatrici, la segnalazione di insulina / IGF-1 viene bloccata e i tumori polmonari vengono significativamente soppressi:
"Quasi tutti gli animali in questo modello di cancro ai polmoni muoiono in genere entro 15 settimane dall'attivazione del KRAS", afferma Kalaany. "Ma quelli che hanno perso sia Irs1 che Irs2 erano completamente a posto: non abbiamo visto quasi nessun tumore tra le 10 e le 15 settimane."
Questo risultato è importante perché i farmaci che bloccano la segnalazione di insulina / IGF-1 sono già in uso e disponibili gratuitamente.
I risultati sono pubblicati questa settimana nel Atti della National Academy of Sciences. Sebbene i risultati preliminari siano fiduciosi, i ricercatori sapevano che c'era ancora molto lavoro da fare; il cancro è una malattia complessa e in continua evoluzione con una capacità terrificante per aggirare gli interventi medici.
Outfoxing cancro ai polmoni
Per osservare se le cellule tumorali erano in grado di aggirare questo nuovo ostacolo, il team ha lasciato che gli animali vivessero più a lungo per vedere cosa è successo dopo.
Come spiega Kalaany, "[S] ure abbastanza, a circa 16 settimane, abbiamo iniziato a vedere alcuni tumori. Quindi, poi abbiamo chiesto, come sono state queste cellule tumorali in grado di superare la perdita di Irs1 e Irs2? "
La risposta è stata trovata nei livelli dei mattoni cellulari essenziali: gli amminoacidi. Le cellule tumorali prive delle proteine adattatrici non sono riuscite a spostare gli amminoacidi nelle loro cellule, nonostante una fornitura abbondante al di fuori della cellula.
"I fattori di crescita, come l'IGF-1, dicono alle cellule che i nutrienti sono presenti", dice Kalaany, "quindi quando sopprimi la loro segnalazione, le cellule tumorali non assorbono gli amminoacidi e pensano di essere affamate".
"Ma abbiamo scoperto che le cellule tumorali possono compensare questo e abbattere le proprie proteine per generare amminoacidi".
Quindi, i tumori guidati da KRAS hanno lanciato una palla curva: avevano, ancora una volta, trovato una soluzione alternativa. Scomponendosi - in un processo noto come autofagia - possono generare la materia prima di cui hanno bisogno per prosperare.
I ricercatori, tuttavia, erano un passo avanti.
Sconfiggi il cancro al passo
Sono già disponibili farmaci che inibiscono la disgregazione proteica. Questi includono la clorochina, che è attualmente coinvolta in una serie di sperimentazioni sui farmaci antitumorali, e il bortezomib, che blocca i proteasomi (strutture di digestione delle proteine) ed è già utilizzato per il trattamento del mieloma.
Quando i due poli dell'attacco furono combinati, i risultati furono più che incoraggianti. Hanno scoperto che le cellule tumorali prive di Irs1 e Irs2 non crescevano bene e, quando sono stati aggiunti gli inibitori, la crescita si è arrestata quasi completamente.
Saranno ora necessari ulteriori studi per capire come questi due tipi di farmaci potrebbero interagire in un paziente. Tuttavia, questa è una svolta considerevole ei ricercatori sono entusiasti di portarla alla fase successiva.
"Il nostro lavoro cerca di identificare le dipendenze metaboliche e le vulnerabilità nei tumori", afferma Kalaany. "Se identifichiamo dei collaboratori, ci piacerebbe avere uno studio clinico sul cancro del polmone non a piccole cellule che combina inibitori dell'IGF-1 con inibitori dell'autofagia o inibitori del proteasoma".
Testando fino al punto di rottura ogni parte del kit di sopravvivenza di una cellula tumorale, i ricercatori un giorno sconfiggeranno il cancro.
