I microbi intestinali possono spronare il sistema immunitario ad attaccare il cancro
Uno studio mondiale ha identificato i batteri intestinali che possono aumentare la capacità del sistema immunitario di combattere i tumori. La scoperta dovrebbe aiutare a migliorare e personalizzare i trattamenti immunoterapici per il cancro.
L'immunoterapia è un termine generico per i trattamenti che aumentano la capacità del corpo di affrontare le malattie.
Uno di questi trattamenti utilizza farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario.
Questi bloccano le proteine prodotte dalle cellule tumorali e che le proteggono dall'attacco delle cellule immunitarie.
Tuttavia, non tutti i casi di cancro rispondono al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario e i farmaci possono anche causare gravi effetti collaterali.
Il nuovo Nature Communications lo studio rivela informazioni che dovrebbero aiutare a identificare quali persone hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario.
Le informazioni riguardano i meccanismi molecolari attraverso i quali i batteri intestinali interagiscono con il sistema immunitario per influenzarne la capacità di combattere il cancro.
Il Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di La Jolla, CA, ha guidato il grande team internazionale che ha lavorato allo studio, che ha coinvolto anche la collaborazione con tre ospedali.
Batteri intestinali, sistema immunitario e melanoma
Thomas Gajewski è un professore di immunoterapia contro il cancro presso l'Università di Chicago, Illinois, e non è stato coinvolto nelle indagini. Lo descrive come "un passo importante" verso l'espansione del "numero di persone che beneficiano dell'immunoterapia".
I ricercatori hanno identificato 11 ceppi di batteri intestinali la cui interazione con il sistema immunitario ha contribuito a rallentare la crescita dei tumori del melanoma nei topi.
Inoltre, hanno evidenziato una via di segnalazione chiamata risposta proteica dispiegata (UPR) come collegamento principale tra i batteri intestinali e la capacità di combattimento antitumorale del sistema immunitario.
L'UPR è un processo cellulare che aiuta a mantenere le popolazioni proteiche stabili e sane eliminando quelle che lo stress cellulare ha causato il piegamento in modo errato.
I ricercatori hanno scoperto che l'attività UPR era inferiore nelle persone con melanoma il cui cancro risponde agli inibitori del checkpoint immunitario.
Suggeriscono che questo evidenzi l'attività UPR come potenziale marker per la selezione di persone con melanoma che hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia del checkpoint immunitario.
"Questi risultati", afferma l'autore senior dello studio Ze'ev Ronai, professore presso Sanford Burnham Prebys, "[...] identificano una raccolta di ceppi batterici che potrebbero attivare l'immunità antitumorale e biomarcatori che potrebbero essere utilizzati per stratificare le persone con melanoma per il trattamento con inibitori di checkpoint selezionati. "
Necessità di migliorare la terapia con inibitori del checkpoint
Sebbene molto più raro della maggior parte dei tipi di cancro della pelle, il melanoma ha maggiori probabilità di invadere i tessuti vicini e diffondersi in altre parti del corpo. La sua tendenza a diffondersi rende il melanoma un cancro grave e potenzialmente pericoloso per la vita.
Secondo l'American Cancer Society (ACS), il melanoma è responsabile di circa l'1% di tutti i tumori della pelle, ma rappresenta la maggior parte dei decessi per cancro della pelle negli Stati Uniti.
L'ACS stima che durante il 2019, circa 96.480 persone scopriranno di avere il melanoma e 7.230 persone moriranno di cancro della pelle negli Stati Uniti.
Il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario ha avuto un effetto drammatico sul miglioramento dei tassi di sopravvivenza per le persone con melanoma, ma il cancro ha ancora un alto rischio di causare la morte una volta diffuso.
Anche quando i medici combinano la terapia del checkpoint immunitario con altri trattamenti, funzionano solo per circa la metà di tutti i casi. Inoltre, le persone con cancro responsivo possono ancora manifestare reazioni autoimmuni, durata della risposta limitata e persino resistenza alla terapia.
Il recente studio si aggiunge alla crescente evidenza che i microbi intestinali possono influenzare l'efficacia dell'immunoterapia. Ricerche passate hanno dimostrato, ad esempio, che alcuni ceppi di batteri intestinali possono aumentare l'efficacia del trattamento, mentre alcuni antibiotici e probiotici possono ridurla.
Utile modello di topo
Per la loro indagine, il Prof. Ronai ei suoi colleghi hanno utilizzato topi privi della proteina RING finger 5 (RNF5), che aiuta le cellule a rimuovere le proteine ripiegate in modo errato.
Hanno scoperto che questi topi potevano fermare la crescita del tumore del melanoma fintanto che il loro sistema immunitario e le popolazioni di microbi intestinali erano sani e intatti.
Tuttavia, se hanno ospitato i topi privi di RNF5 con topi a cui non mancava la proteina, o se li hanno trattati con antibiotici, gli animali hanno perso la loro capacità di combattere i tumori del melanoma. Ciò ha dimostrato che i microbi intestinali hanno svolto un ruolo chiave nelle difese immunitarie antitumorali.
Ulteriori indagini hanno rivelato il coinvolgimento di diversi componenti del sistema immunitario nell'intestino e la riduzione dell'UPR nelle cellule immunitarie e intestinali è stata sufficiente per attivare le cellule immunitarie.
Utilizzando tecniche avanzate, il team ha visto che i topi silenziati con RNF5 avevano popolazioni più grandi di 11 ceppi di batteri. Quando hanno trapiantato questi ceppi su topi privi di germi che non avevano batteri intestinali, hanno innescato una risposta antitumorale e ridotto la crescita del tumore del melanoma.
In una serie finale di test, il team ha confermato i risultati in campioni di tessuto di tre gruppi separati di persone con melanoma che hanno poi ricevuto un trattamento con inibitori del checkpoint.
Questi test hanno rivelato che la risposta al trattamento era correlata ai livelli dei componenti UPR, il che suggerisce che questi potrebbero servire come potenziali biomarcatori per prevedere chi avrebbe maggiori probabilità di beneficiare dell'immunoterapia.
I ricercatori ora intendono identificare le molecole antitumorali prodotte dai batteri intestinali.Hanno quindi intenzione di testare i poteri antitumorali delle molecole e scoprire quali probiotici potrebbero aumentare la loro efficacia nelle persone con melanoma.
Il prof. Ronai dice che c'è anche un altro angolo che desiderano esplorare. Durante lo studio, hanno notato come i topi privi di RNF5 fossero più suscettibili all'infiammazione intestinale. Questo è anche un effetto collaterale in alcune terapie checkpoint.
Forse il team potrebbe utilizzare "questo potente modello", aggiunge, per scoprire come correggere "l'equilibrio tra autoimmunità e immunità antitumorale" per aiutare più persone a beneficiare delle immunoterapie.
"Il nostro studio stabilisce un legame formale tra il microbioma e l'immunità antitumorale e indica il ruolo dell'UPR in questo processo, rispondendo a una domanda a lungo ricercata per il campo".
Prof. Ze'ev Ronai
