In che modo il "gemello malvagio" di una proteina promuove la crescita del cancro?
La proteina p53 svolge un ruolo importante nella prevenzione della formazione e della diffusione del cancro, ma una versione mutante di essa annulla facilmente tutto il suo buon lavoro. Un nuovo studio indaga su come ciò avvenga e esamina le implicazioni cliniche di questa interazione.
Il p53 promuove l'espressione della proteina p53, che aiuta a mantenere la salute cellulare e ha un ruolo protettivo contro la formazione del cancro.
Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che molte forme di cancro umano presentano mutazioni della proteina p53.
Recentemente, specialisti del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research di Melbourne e dell'Università di Melbourne, entrambi in Australia, hanno studiato il ruolo della p53 mutata nello sviluppo del cancro.
Il dottor Brandon Aubrey, il prof.Andreas Strasser, la dott.ssa Gemma Kelly, il prof.Gordon Smyth e il dottor Yunshun Chen hanno condotto questo studio complesso, i cui risultati ora appaiono nella rivista Geni e sviluppo.
"[La proteina] p53 gioca un ruolo fondamentale in molti percorsi che prevengono il cancro, come riparare il DNA o uccidere le cellule se hanno danni irreparabili al DNA", spiega il dottor Kelly.
"I difetti genetici di p53 si trovano nella metà di tutti i tumori umani, ma il modo esatto in cui questi cambiamenti interrompono la funzione di p53 è stato a lungo un mistero", aggiunge.
"Le proteine mutanti sono astute"
Le proteine p53 sane proteggono il corpo dal cancro salvaguardando la salute delle cellule e riparando qualsiasi danno al DNA che potrebbe portare allo sviluppo del cancro o semplicemente distruggendo le cellule che sono irreparabili.
Normalmente, osserva il dottor Kelly, ogni cella trasporta due copie del file p53 gene. A volte, tuttavia, una di queste copie può mutare, portando alla produzione di proteine p53 anormali.
“All'inizio dello sviluppo del cancro, una copia del gene può subire un cambiamento improvviso e permanente attraverso la mutazione, mentre l'altra copia del gene rimane normale. Ciò si traduce nella cellula che produce una miscela di versioni normali e mutanti della proteina p53 ", spiega il ricercatore.
Nel loro studio, gli scienziati hanno scoperto che la proteina mutante p53 blocca l'attività protettiva della normale proteina p53.
"Abbiamo scoperto che la proteina mutante p53 può legarsi e" affrontare "la normale proteina p53, impedendole di svolgere ruoli protettivi come la riparazione del DNA", afferma il dottor Kelly. "[Questo] rende la cellula più propensa a subire ulteriori cambiamenti genetici che accelerano lo sviluppo del tumore."
Tuttavia, l'intero quadro è molto più complesso. Il mutante p53, si scopre, non impedisce a p53 regolare di svolgere tutta la sua normale attività. Invece, il "gemello malvagio" blocca solo alcuni percorsi, in modo che il normale p53 non sia più in grado di difendere la salute cellulare ma possa ancora "nutrire" i tumori del cancro una volta che compaiono.
“Le proteine mutanti sono astute: mentre impediscono a p53 di attivare percorsi che proteggono dal cancro, consentono comunque a p53 di attivare percorsi che promuovono la crescita del tumore. Il ruolo di p53 nel cancro è chiaramente più complicato di quanto ci aspettassimo. "
Dott.ssa Gemma Kelly
Non è chiaro come agisca la p53 nei tumori
"Gli scienziati hanno dibattuto per decenni su come il mutante p53 contribuisca allo sviluppo del cancro", osserva il prof. Strasser. "Un campo sostiene che il mutante p53 agisce" affrontando "la proteina normale e bloccando i suoi ruoli protettivi naturali. L'altro campo sostiene che il mutante p53 diventa "canaglia" e svolge nuovi ruoli che promuovono lo sviluppo del tumore ", dice.
I risultati dello studio ora avvicinano la comunità scientifica alla comprensione di come il mutante p53 supporti la crescita del cancro dimostrando che il fattore chiave è la sua interazione con il suo "doppio" protettivo.
"Il nostro lavoro", aggiunge il prof. Strasser, "mostra chiaramente che durante lo sviluppo del cancro, il 'contrasto' della normale p53 è più significativo. Questo disabilita selettivamente alcune ma non tutte le normali funzioni di p53. "
Tuttavia, i ricercatori ammettono che dovranno condurre ulteriori studi per capire come funziona la p53 all'interno di tumori cancerosi già stabiliti, poiché ciò avrà un impatto importante sullo sviluppo di terapie migliori in futuro.
“I tumori accertati hanno spesso perso la normale copia del loro p53 gene e producono solo la proteina p53 mutante ", spiega il dottor Kelly.
"Se il mutante p53 agisce affrontando la normale p53, allora potrebbe non svolgere più un ruolo nei tumori stabiliti in cui non viene prodotta alcuna normale p53", ipotizza, osservando, "Ciò significherebbe che i farmaci che bloccano il mutante p53 non avrebbero alcun beneficio clinico. "
"Al contrario," dice, "se il mutante p53 ha nuove attività di promozione del cancro nei tumori stabiliti, allora un farmaco che blocca specificamente il mutante p53 potrebbe essere utile per il trattamento di migliaia di pazienti".
