Come creare e distruggere le cellule tumorali metastatiche
Un nuovo studio ha identificato un modo per interferire con le cellule tumorali e impedire loro di metastatizzare. La chiave sta nell'arresto della capacità della cellula di portare fuori la spazzatura.
Uno degli aspetti più impegnativi del cancro è la sua capacità di metastatizzare.
Le cellule cancerose possono staccarsi dalla loro posizione attuale, viaggiare attraverso il corpo e iniziare a moltiplicarsi in luoghi nuovi e distanti.
La metastasi rende i tumori difficili da trovare e da trattare. Poiché la metastasi è un'area così fondamentale della ricerca sul cancro, gli scienziati si sono impegnati molto per capire come il cancro lo fa.
Un recente studio, condotto da Michael J. Morgan, Ph.D., presso l'Università del Colorado Cancer Center di Aurora, aggiunge nuovi dettagli a un quadro già complesso. I risultati sono pubblicati nel Atti della National Academy of Sciences.
Gli scienziati erano particolarmente interessati allo smaltimento dei rifiuti cellulari. Morgan spiega perché questo è, dicendo: "Le cellule altamente metastatiche lasciano la loro casa felice e hanno tutti questi stress su di loro. Un modo in cui la cellula è in grado di affrontare lo stress è smaltire i rifiuti cellulari o i componenti cellulari danneggiati e riciclarli ".
Se si interferisce con questo processo di riciclaggio, le metastasi possono essere bloccate.
"Quando disattiviamo l'attività delle strutture cellulari chiamate lisosomi", dice Morgan, "che una cellula utilizza per eseguire questo riciclaggio, le cellule metastatiche diventano incapaci di sopravvivere a questi stress".
Importante in questo riciclaggio è l'autofagia, un processo naturale in cui la cellula si rompe e ricicla le parti difettose della cellula.
Morgan e Andrew Thorburn - che hanno contribuito alla recente ricerca - sono entrambi considerati esperti sul tema dell'autofagia. Era coinvolto anche il dottor Dan Theodorescu, un esperto di metastasi.
Il processo dell'autofagia
L'autofagia è essenziale per la sopravvivenza sia delle cellule sane che delle cellule maligne. In termini di base, l'autofagia inizia quando la "spazzatura" cellulare è circondata da una struttura sferica chiamata autofagosoma.
Questa struttura a doppia membrana trasporta i rifiuti attraverso il citoplasma fino a raggiungere un pacchetto di enzimi distruttivi noto come lisosoma. L'autofagosoma si fonde con il lisosoma e il contenuto viene distrutto.
Armeggiando con questo processo, Morgan e il team hanno scoperto modi per interferire con la capacità di una cellula cancerosa di metastatizzare.
"Ciò che è stato sorprendente", dice Morgan, "è che non era il processo di autofagia in sé che era specificamente importante per la cellula metastatica. Se inibisci l'autofagia in una fase iniziale, puoi ridurre la crescita cellulare di cellule metastatiche e non metastatiche ".
"Ma se blocchi la funzione lisosomica dell'autofagia in fase avanzata, colpisce queste cellule metastatiche molto più duramente e in realtà muoiono".
Michael J. Morgan, Ph.D.
In altre parole, quando il team ha bloccato l'autofagia spegnendola geneticamente, sia le cellule metastatiche che quelle non metastatiche hanno sofferto. Tuttavia, quando hanno inibito l'autofagia e i lisosomi con il farmaco clorochina, le cellule non metastatiche sono state rallentate un po ', ma le cellule metastatiche sono state completamente distrutte.
"C'era qualcosa nei lisosomi che era specifico per queste cellule metastatiche", dice Thorburn.
Perché i lisosomi sono così importanti?
Successivamente, gli scienziati hanno voluto approfondire e capire esattamente perché i lisosomi sono così incredibilmente importanti per metastatizzare le cellule tumorali. Per fare questo, hanno sviluppato cellule resistenti alla clorochina.
Ciò ha comportato la crescita di cellule metastatiche insieme a piccole quantità di clorochina. La maggior parte delle cellule morì, ma quelle sopravvissute furono conservate e ricresciute con la clorochina. Man mano che si divisero molte volte, ogni generazione successiva divenne sempre più resistente alla clorochina.
Tuttavia, poiché le cellule sono diventate costantemente resistenti, hanno perso la capacità di metastatizzare.
Come spiega Morgan, “La porta oscilla in entrambe le direzioni: quando abbiamo selezionato le cellule che resistevano alla clorochina, sono diventate non metastatiche. E quando abbiamo selezionato le cellule metastatiche, hanno acquisito sensibilità alla clorochina. Hanno smesso di crescere e sono morti perché, all'improvviso, sono diventati dipendenti dall'azione lisosomiale che la clorochina porta via ".
Questa scoperta può essere utile nel trattamento del cancro. Theodorescu fa un esempio, dicendo: "Con un paziente, se aveva un tumore al cancro della vescica e gli abbiamo somministrato la clorochina, supponiamo che alcune cellule tumorali diventino resistenti alla clorochina".
"Vorremmo prevedere, sulla base del nostro studio, anche se le cellule resistenti iniziassero a crescere di nuovo, non sarebbero più metastatiche. Questo può avere un beneficio clinico per il paziente ".
Infine, i ricercatori hanno scoperto che una proteina chiamata ID4 sembra importante in questo processo. Le cellule con livelli inferiori di ID4 erano sensibili alla clorochina e metastatiche; quelli con livelli più alti di ID4 erano meno metastatici e resistenti alla clorochina.
È possibile che ID4 possa essere utilizzato come marker per prevedere gli esiti dei pazienti. In effetti, è già noto che livelli più elevati di ID4 predicono risultati migliori per il cancro alla vescica, al seno e alla prostata.
Attualmente, c'è un grande interesse per gli inibitori dell'autofagia da utilizzare nel trattamento del cancro; questo studio fornisce una visione interessante e senza dubbio ispirerà ulteriori indagini.
