Morbo di Parkinson: gli scienziati trovano un nuovo obiettivo per distruggere i grumi di proteine
Il blocco di un enzima potrebbe porre fine all'accumulo di grumi di proteine tossiche che si verifica nel cervello delle persone con malattia di Parkinson.
Questa è stata la conclusione che gli scienziati del Georgetown University Medical Center (GUMC) di Washington, DC hanno raggiunto dopo aver studiato l'enzima, chiamato USP13, nel cervello di topi e umani.
Lo studio, che compare nella rivista Genetica molecolare umana, potrebbe essere il primo a spiegare il ruolo di USP13 nell'accumulo tossico di grumi di proteine nel cervello.
Gli accumuli di proteine sono chiamati corpi di Lewy e si verificano anche in altre malattie neurodegenerative, tra cui la demenza da corpi di Lewy e l'atrofia multisistemica.
"Questo studio", afferma l'autore principale Xiaoguang Liu, assistente professore di neurologia al GUMC, "fornisce nuove prove che l'USP13 influenza lo sviluppo e l'eliminazione dei grumi di proteine del corpo di Lewy, suggerendo che il targeting dell'USP13 potrebbe essere un bersaglio terapeutico nella malattia di Parkinson e altri simili forme di neurodegenerazione. "
Morbo di Parkinson e corpi di Lewy
La malattia di Parkinson è una malattia degenerativa che colpisce principalmente il controllo del movimento. I sintomi tipici includono tremori, rigidità e bradicinesia, che è una lentezza dei movimenti.
Le persone con malattia di Parkinson possono anche sperimentare problemi di sonno, ansia, depressione, costipazione e affaticamento.
Secondo l'American Parkinson Disease Association, circa 10 milioni di persone nel mondo convivono con la malattia di Parkinson. Questa cifra include circa 1 milione di persone negli Stati Uniti.
La malattia si manifesta principalmente dopo i 50 anni, ma esiste una forma più rara chiamata Parkinson a esordio precoce che può svilupparsi in giovane età.
La malattia di Parkinson distrugge le cellule in una regione del cervello nota come substantia nigra. Le cellule nervose in questa regione comunicano rilasciando un messaggero chimico chiamato dopamina. Questa interazione aiuta con la "regolazione fine" del controllo del movimento.
Gli scienziati non sono sicuri di cosa causi esattamente la morte delle cellule che rilasciano dopamina nel morbo di Parkinson, ma i corpi di Lewy sono in cima alla loro lista di sospetti.
Gli esami post-mortem di persone che avevano il morbo di Parkinson hanno trovato corpi di Lewy nelle cellule nervose, o neuroni, della substantia nigra e in altre parti del cervello.
Una proteina chiamata alfa-sinucleina è un componente principale di queste strutture circolari tossiche. Tuttavia, il ruolo che questa proteina svolge nel cervello sano è alquanto poco chiaro.
Tag alfa-sinucleina e ubiquitina
Quello che gli scienziati sanno è che quando l'alfa-sinucleina porta le etichette della piccola proteina ubiquitina, gli enzimi vengono e la portano via per la distruzione. Il processo di marcatura delle proteine per la clearance utilizzando i tag ubiquitina è chiamato ubiquitinazione.
Il recente studio rivela che USP13 rimuove i tag ubiquitina sull'alfa-sinucleina. Di conseguenza, gli enzimi non eliminano la proteina e si accumula per formare corpi di Lewy tossici.
I ricercatori hanno dimostrato che il blocco dell'USP13 nei modelli murini della malattia di Parkinson ha fatto scomparire i corpi di Lewy e ha anche impedito loro di formarsi di nuovo.
Ciò ha fatto seguito alla scoperta che il tessuto cerebrale post-mortem delle persone con malattia di Parkinson conteneva alti livelli di USP13.
Il team ha anche studiato la relazione tra USP13, alfa-sinucleina e un'altra proteina collegata alla malattia di Parkinson chiamata parkina.
USP13 ha impedito a parkin di fare il suo lavoro
Parkin aiuta a dirigere la scomposizione delle proteine nelle cellule. Rileva i tag dell'ubiquitina e prende di mira la proteina contrassegnata per la degradazione. Gli scienziati hanno identificato i collegamenti tra alcune forme di malattia di Parkinson e la "perdita della funzione parkina".
Sembra che, rimuovendo i tag ubiquitina, USP13 impedisca alla parkina di inviare alfa-sinucleina al processo di gestione dei rifiuti della cellula.
Utilizzando modelli murini del morbo di Parkinson, il team ha dimostrato che sia l'etichettatura che la distruzione dell'alfa-sinucleina aumentavano quando ai topi mancava l'USP13.
C'era anche una minore distruzione delle cellule della dopamina in questi topi e una migliore funzione motoria.
I ricercatori ora vogliono sviluppare un bloccante USP13 che i medici possano utilizzare come parte di una terapia mirata alla clearance delle proteine nelle malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson.
"La clearance delle proteine neurotossiche, inclusa l'alfa-sinucleina, può dipendere dall'equilibrio tra ubiquitinazione e de-ubiquitinazione."
Xiaoguang Liu, GUMC
