Artrite reumatoide: gli scienziati bloccano i danni ai tessuti
Le persone con artrite reumatoide hanno un meccanismo difettoso nel loro sistema immunitario. Ripararlo potrebbe fermare l'infiammazione e il danno tissutale che la malattia infligge al tessuto sinoviale che riveste e protegge le articolazioni.
Queste erano le conclusioni a cui sono giunti gli scienziati della Stanford University School of Medicine in California dopo aver dimostrato come un composto sperimentale fosse in grado di riparare il meccanismo difettoso in un modello murino di artrite reumatoide (RA).
Uno studio che ora appare sulla rivista Nature Immunology riporta come i ricercatori hanno identificato l'errore nelle cellule T helper del sistema immunitario e come cambia il loro comportamento.
La Prof. Cornelia M. Weyand, che è capo di immunologia e reumatologia, è l'autore senior dello studio.
Lei ei suoi colleghi spiegano che una volta che le cellule T helper difettose entrano nel tessuto sinoviale, evocano cellule immunitarie aggressive e innescano l'infiammazione e la distruzione delle cellule sinoviali normali.
Hanno eseguito test su topi con innesti di tessuto sinoviale umano che si era infiammato a seguito di iniezioni di cellule T helper da esseri umani con AR.
Il composto sperimentale ha bloccato il meccanismo difettoso nelle cellule T helper umane e ha ridotto i loro effetti infiammatori nei topi.
Il team spera di avviare presto le sperimentazioni cliniche umane del composto o di uno dei suoi derivati.
Artrite reumatoide e sistema immunitario
L'AR è una malattia che causa gonfiore, rigidità e dolore alle articolazioni. Altri sintomi includono nausea, stanchezza e febbri occasionali.
La malattia colpisce circa 1 persona su 100. Sebbene possa colpire a qualsiasi età, è più comune nelle persone anziane. Inoltre, le donne hanno maggiori probabilità di svilupparlo rispetto agli uomini.
Gli esperti non sono esattamente sicuri di cosa causa l'AR. Hanno concluso, tuttavia, che si tratta di una malattia autoimmune, in base alla quale il sistema immunitario attacca i tessuti sani nello stesso modo in cui attacca batteri e virus della malattia.
In RA, il sistema immunitario attacca ripetutamente la sinovia, che è il rivestimento morbido delle articolazioni che impedisce alle ossa di sfregarsi a vicenda.
La distruzione della sinovia si verifica anche nell'osteoartrosi. Tuttavia, in questo caso, il danno deriva dall'usura che accompagna l'invecchiamento.
L'infiammazione che si verifica nell'AR può anche danneggiare altre parti del corpo. Ad esempio, può raddoppiare il rischio di malattie cardiache.
Il Prof. Weyand osserva che mentre i farmaci esistenti possono alleviare i sintomi dell'AR, non rettificano le cellule immunitarie erranti.
Lei ei suoi colleghi hanno appreso che i linfociti T helper difettosi deviano le loro risorse cellulari interne dalla produzione di energia alla produzione di "un esercito di prole infiammatoria".
"Questo esercito cellulare", spiega il prof. Weyand, "esce dai linfonodi, si dirige verso i tessuti sinoviali, vi risiede e provoca il danno infiammatorio che è il segno distintivo dell'artrite reumatoide".
Le cellule difettose deviano l'uso del glucosio
Il recente studio si basa su un lavoro precedente in cui il team ha osservato alcune differenze nei linfociti T helper di persone sane e di quelle con AR.
Ad esempio, hanno notato che nell'AR, i linfociti T helper hanno bassi livelli di ATP, che è una molecola che tutti i processi cellulari usano come unità di energia.
Tuttavia, nonostante abbiano bassi livelli di ATP, le cellule aberranti inviano glucosio per aiutare a creare nuovi materiali cellulari invece di produrre più ATP. La creazione di nuovi materiali cellulari causa solo ulteriori danni.
Nelle persone sane, i linfociti T helper non si comportano in questo modo. Questo perché quando percepiscono bassi livelli di ATP, deviano il glucosio verso la produzione di più ATP.
Il meccanismo che aiuta le cellule T a rilevare un basso ATP si basa su una molecola chiamata AMPK, che monitora il rapporto tra ATP e due dei principali prodotti in cui si scompone.
Quando il rapporto tra ATP e questi prodotti di degradazione scende al di sotto di un certo livello, AMPK attiva un interruttore che devia il glucosio dalla produzione di materiali cellulari alla produzione di carburante ATP.
"Quando la tua casa è fredda", spiega il prof. Weyand, "devi gettare i tronchi nel caminetto, non usarli per costruire una nuova casa nel tuo cortile".
Motivo alla base del mancato monitoraggio dell'ATP
In un recente studio, il Prof. Weyand e il suo team hanno scoperto il motivo per cui AMPK non riesce a monitorare correttamente l'ATP nei linfociti T helper nelle persone che hanno RA.
Hanno identificato il meccanismo che attiva l'AMPK. Il meccanismo, che deve avvenire sulla superficie dei lisosomi, coinvolge un piccolo gruppo di sostanze chimiche che si attaccano all'AMPK.
I lisosomi sono piccole sacche all'interno delle cellule che svolgono diversi ruoli. In un ruolo, agiscono come riciclatori di detriti cellulari. Possono anche svolgere molti altri compiti a causa di una serie di recettori, enzimi, canali e varie altre proteine che mettono in mostra sulle loro membrane esterne.
Uno dei ruoli del lisosoma è consentire a AMPK di inserirsi in un grande complesso proteico sulla sua superficie. Da lì, AMPK può quindi deviare il glucosio indietro per produrre ATP nelle cellule T helper che sono scese al di sotto della soglia di ATP.
Per il nuovo studio, il Prof. Weyand e il suo team hanno confrontato le cellule T helper di 155 persone con AR e lo stesso numero di persone sane. Li hanno anche confrontati con cellule di individui con altri tipi di malattie autoimmuni.
Hanno scoperto che i linfociti T helper di persone con AR, quelli in buona salute e quelli con altre malattie autoimmuni avevano tutti la stessa quantità di AMPK.
Tuttavia, la differenza era che le molecole AMPK nelle cellule T helper dell'artrite reumatoide rimanevano inattive e non apparivano sulla superficie dei lisosomi.
Inoltre, le molecole AMPK in quei campioni con RA mancavano di una caratteristica distinta che era presente in quelli dei campioni sani e di altri campioni autoimmuni. Mancavano molecole di acido miristico nella parte posteriore.
Riparare il meccanismo
I ricercatori hanno scoperto che le cellule T helper dell'artrite reumatoide contenevano anche livelli molto più bassi dell'enzima NMT1. Questo enzima aiuta ad attaccare l'acido miristico alle estremità posteriori delle proteine.
Dopo ulteriori indagini, il team ha scoperto che le "code" dell'acido miristico aiutano a fissare l'AMPK sulla superficie dei lisosomi.
Quando i ricercatori hanno aumentato i livelli di NMT1 nelle cellule T helper reumatoidi, hanno scoperto che le cellule secernevano meno molecole infiammatorie.
Infine, il team ha scoperto che il composto sperimentale A769662 può attivare AMPK anche quando non è effettivamente bloccato su una superficie lisosomiale.
Il composto ha "invertito" la produzione infiammatoria delle cellule T helper dell'artrite reumatoide nel modello murino. Ha anche ridotto la tendenza delle cellule T helper a "infiltrarsi e danneggiare il tessuto sinoviale umano nei topi".
“Sappiamo come queste cellule immunitarie alimentano il loro cattivo comportamento. E ora abbiamo dimostrato che possiamo invertire questo comportamento e fare in modo che queste cellule si comportino come dovrebbero. "
Prof. Cornelia M. Weyand
