Gli scienziati scoprono il potenziale antietà nei vecchi farmaci
Sono in corso studi clinici per verificare se la rapamicina, un farmaco che da decenni funge da immunosoppressore, possa anche trattare il cancro e la neurodegenerazione. Gli scienziati sono anche interessati a esplorare le sue proprietà antietà.
La rapamicina prende il nome da Rapa Nui, il termine nativo per l'isola di Pasqua. Negli anni '60, gli scienziati si recarono sull'isola alla ricerca di nuovi antimicrobici. Hanno scoperto che il suolo dell'isola ospita batteri che contengono "un composto con notevoli proprietà antifungine, immunosoppressive e antitumorali".
Per molti anni, gli scienziati hanno creduto che la rapamicina eserciti la maggior parte del suo effetto bloccando l'obiettivo meccanicistico della rapamicina (mTOR) appropriatamente chiamato. Tuttavia, sospettavano anche che il farmaco potesse funzionare più che solo questo percorso di segnalazione cellulare.
Ora, scoprendo un secondo bersaglio cellulare per la rapamicina, un recente studio offre preziose informazioni sul potenziale del farmaco come agente neuroprotettivo e anti-invecchiamento.
Il secondo obiettivo è una proteina chiamata mucolipina potenziale del recettore transitorio 1 (TRPML1). Il targeting TRPML1 sembra stimolare un processo di riciclaggio che impedisce alle cellule di intasarsi con materiale di scarto e proteine difettose.
L'accumulo di proteine difettose nelle cellule è una caratteristica dell'invecchiamento. È anche un segno distintivo dell'Alzheimer, del Parkinson e di altre malattie neurodegenerative.
Lo studio è il lavoro dei ricercatori dell'Università del Michigan ad Ann Arbor e della Zhejiang University of Technology in Cina. Riportano le loro scoperte in un recente Biologia PLOS carta.
Il principale ricercatore dello studio è Haoxing Xu, che supervisiona un laboratorio presso il Dipartimento di Biologia Molecolare, Cellulare e dello Sviluppo, presso l'Università del Michigan.
"L'identificazione di un nuovo obiettivo della rapamicina offre una panoramica sullo sviluppo della prossima generazione di rapamicina, che avrà un effetto più specifico sulle malattie neurodegenerative", afferma l'autore dello studio co-responsabile Wei Chen, che lavora nel laboratorio di Xu.
Rapamicina e autofagia
Dalla scoperta della rapamicina, i suoi vari usi come soppressore immunitario si sono estesi dalla prevenzione del rigetto immunitario dei trapianti di organi al rivestimento di stent che sostengono le arterie coronarie aperte.
La Food and Drug Administration (FDA) ha anche approvato diversi derivati della rapamicina, o "rapalogs", per studi clinici per valutarne l'efficacia nel mirare alle cellule tumorali e nel trattamento delle malattie neurodegenerative. Inoltre, studi su mammiferi, mosche e altri organismi hanno dimostrato che la rapamicina può allungare la durata della vita.
Quando la rapamicina blocca mTOR, arresta la crescita cellulare. Questo è il motivo per cui gli sviluppatori di farmaci sono interessati al suo potenziale come agente antitumorale perché la crescita incontrollata delle cellule è una caratteristica primaria del cancro.
Tuttavia, il blocco di mTOR mette in moto anche l'autofagia. L'autofagia è un altro processo cellulare che elimina e ricicla i componenti cellulari danneggiati e le proteine che hanno la forma sbagliata e non funzionano correttamente.
L'autofagia dipende dai compartimenti di riciclaggio cellulare chiamati lisosomi per abbattere i materiali di scarto in blocchi molecolari che la cellula può riutilizzare.
"La funzione principale del lisosoma è mantenere lo stato sano della cellula perché degrada le sostanze nocive all'interno della cellula", spiega l'autore dello studio co-responsabile Xiaoli Zhang, che lavora anche nel laboratorio di Xu.
"Durante le condizioni di stress", aggiunge, "l'autofagia può portare alla [...] sopravvivenza cellulare degradando i componenti disfunzionali e fornendo gli elementi costitutivi delle cellule, come aminoacidi e lipidi".
TRPML1 e lisosomi
TRPML1 è una proteina che si trova sulla superficie dei lisosomi e funge da canale per gli ioni calcio. Trasmette segnali che controllano la funzione dei lisosomi.
Il team ha utilizzato un "patch clamp per lisosomi" per studiare il ruolo di TRPML1. Questa tecnica altamente sofisticata consente ai ricercatori di osservare il funzionamento del canale. Il team ha utilizzato colture di cellule di mammiferi e umane nel loro studio.
Utilizzando il patch clamp, il team ha potuto dimostrare che la rapamicina è stata in grado di aprire il canale TRPML1 nei lisosomi delle cellule indipendentemente da mTOR. Non importava se mTOR fosse attivo o inattivo; l'effetto era lo stesso.
I ricercatori hanno anche scoperto che la rapamicina non può innescare l'autofagia nelle cellule prive di TRPML1. Ciò ha dimostrato che la rapamicina necessitava di TRPML1 per migliorare l'autofagia.
Gli autori concludono che "l'identificazione di TRPML1 come target aggiuntivo [rapamicina], indipendente da mTOR, può portare a una migliore comprensione meccanicistica degli effetti [della rapamicina] sulla clearance cellulare".
"Riteniamo che il TRPML1 lisosomiale possa contribuire in modo significativo agli effetti neuroprotettivi e anti-invecchiamento della rapamicina", afferma Chen.
“Senza questo canale, si ottiene la neurodegenerazione. Se stimoli il canale, è anti-neurodegenerazione ".
Haoxing Xu
