Mirare a un enzima potrebbe trattare il cancro, il diabete e l'obesità
La scoperta delle acrobazie molecolari di un enzima cellulare chiave potrebbe portare a nuovi trattamenti per il cancro e malattie metaboliche come l'obesità e il diabete.
L'enzima cellulare si chiama PI3KC2A e, sebbene gli scienziati sapessero che controllava molte funzioni cellulari cruciali, non erano sicuri dei meccanismi strutturali dettagliati.
Una cosa che sapevano era che l'enzima controlla ciò che accade alle membrane cellulari quando ricevono segnali esterni.
Sapevano anche che controlla il modo in cui i segnali influenzano i processi vitali all'interno della cellula.
Questi processi regolano, tra le altre cose, il modo in cui le cellule crescono, si dividono e si differenziano.
Ora, un nuovo articolo che compare nella rivista Cellula molecolare descrive per la prima volta come l'enzima cellulare cambia da uno stato inattivo all'interno della cellula a uno stato attivo nella membrana cellulare.
I ricercatori, del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) di Berlino, in Germania, insieme ai colleghi dell'Università di Ginevra in Svizzera, stanno indagando su PI3KC2A da tempo.
Il loro nuovo lavoro rivela fatti precedentemente sconosciuti su un meccanismo cellulare cruciale chiamato "assorbimento del recettore". Le interruzioni dei processi che coinvolgono questo meccanismo sono implicate in malattie come il cancro, il diabete e altri disturbi metabolici.
Uno degli autori senior dello studio, il Prof. Volker Haucke, del FMP, afferma che i loro risultati "possono fornire un obiettivo diretto per le terapie".
Le membrane cellulari sono sistemi dinamici
Le membrane cellulari fanno molto di più che tenere insieme il contenuto delle cellule. Se fosse tutto quello che hanno fatto, non sarebbero altro che pelli inerti; ma uno sguardo più attento rivela che sono sistemi dinamici che controllano strettamente il passaggio di sostanze chimiche dentro e fuori la cellula.
La struttura di una membrana cellulare è stata descritta come un "mare di lipidi" contenente ammassi galleggianti di proteine che controllano la "permeabilità selettiva" della membrana.
I lipidi, che sono molecole simili ai grassi, sono attivi anche nel processo di permeabilità. Funzionano come "interruttori molecolari" per le cascate di segnali chimici che vengono attivati all'interno delle cellule. Molte di queste cascate controllano funzioni essenziali come la crescita, la divisione e la differenziazione cellulare.
Enzimi come PI3KC2A hanno un ruolo da svolgere nella produzione dei lipidi che agiscono come interruttori molecolari. Pertanto, trovare modi per mirarli potrebbe portare a farmaci che possono intervenire in questi processi.
La differenziazione cellulare, ad esempio, è cruciale per la formazione di nuovi vasi sanguigni, o angiogenesi, che è un passaggio chiave nella crescita del tumore.
Assorbimento del recettore
In un lavoro precedente, gli scienziati avevano già scoperto molto sulla biologia strutturale e cellulare dei processi che coinvolgono PI3KC2A, compreso il suo ruolo nell'assorbimento dei recettori.
Ad esempio, avevano stabilito che i ligandi, o segnali chimici esterni, dall'esterno della cellula stimolano l'enzima legandosi a proteine di superficie chiamate recettori. Tali ligandi includono insulina e fattori di crescita che innescano cascate di segnalazione all'interno delle cellule.
Una volta attivato, PI3KC2A consente un processo chiamato endocitosi in cui piccole sacche, o vescicole, trasportano i “recettori legati al ligando” all'interno della cellula.
Una volta all'interno della cellula, i recettori legati al ligando attivano le cascate di segnalazione che controllano le funzioni cellulari cruciali.
Il nuovo studio è significativo perché rivela i cambiamenti dettagliati che PI3KC2A subisce in ogni fase di questo processo.
L'enzima attivo "apre le braccia"
Il Prof. Haucke spiega che una delle cose che hanno scoperto è che quando l'enzima cellulare, o chinasi, è inattivo e riposa all'interno della cellula, appare "arrotolato come se avesse avvolto le sue" braccia "intorno a se stesso".
Lui e i suoi colleghi hanno anche scoperto che l'enzima diventa attivo solo quando due componenti della membrana cellulare si trovano nello stesso punto allo stesso tempo.
"Quando questo accade", dice, "la chinasi dispiega le sue" braccia "e ogni" braccio "si lega a uno dei due componenti".
Pochi secondi dopo, il processo inizierà. L'enzima inizia a produrre molte molecole di segnalazione lipidica che quindi attivano "l'assorbimento dei recettori di segnalazione attivati" all'interno della cellula. A loro volta, attivano le cascate che regolano la crescita, la divisione e la differenziazione delle cellule.
Il team ha ora in programma di identificare le molecole candidate affinché gli sviluppatori di farmaci possano portare avanti.
"Per la prima volta, abbiamo un controllo su un meccanismo che alla fine potrebbe consentirci di alterare l'attività della chinasi lipidica PI3KC2A".
Prof. Volker Haucke
