La rottura del trasporto nelle cellule cerebrali può portare all'Alzheimer e al Parkinson
Dopo aver studiato il processo nei topi e nelle mosche, gli scienziati suggeriscono che il mancato trasporto delle macchine molecolari che scompongono le proteine nelle cellule potrebbe trovarsi al centro di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson.
La capacità di smontare le proteine danneggiate, di forma sbagliata o in eccesso rispetto al fabbisogno è una funzione cruciale nelle cellule viventi. Questo processo si verifica in posizioni specifiche all'interno della cella.
Alcune di queste posizioni possono essere a più di 1 metro dal corpo cellulare nei neuroni o nelle cellule nervose perché si trovano lungo i loro assoni, che sono fibre lunghe e sottili che le collegano ad altri neuroni.
Le cellule utilizzano complesse macchine molecolari chiamate proteasomi per scomporre le proteine nei loro specifici siti di attività.
Uno dei tratti distintivi delle malattie neurodegenerative è l'accumulo di proteine che non sono riuscite a decomporsi.
Gli esempi includono l'accumulo di beta-amiloide nel morbo di Alzheimer e alfa-sinucleina nel morbo di Parkinson.
Man mano che le proteine non degradate si accumulano, si attaccano l'una all'altra e ad altre sostanze, intasando le cellule cerebrali e interrompendo la loro funzione. Le cellule alla fine smettono di funzionare e muoiono.
Fallimento del trasporto
La nuova ricerca, condotta dagli scienziati della Rockefeller University di New York, NY, supporta l'idea che il mancato trasporto dei proteasomi potrebbe essere una causa dell'accumulo di proteine che si verifica nelle malattie neurodegenerative.
I ricercatori riportano i loro risultati in due documenti recenti: uno in Cellula dello sviluppo e l'altro in PNAS.
"Questo è il primo studio a trovare un meccanismo mediante il quale i proteasomi vengono spostati alle terminazioni nervose per svolgere il loro lavoro", afferma il Prof. Hermann Steller, autore senior di entrambi gli studi.
"Quando questo meccanismo viene interrotto", aggiunge, "ci sono gravi conseguenze per la funzione e la sopravvivenza a lungo termine delle cellule nervose".
Nel primo studio, lui ei suoi colleghi hanno studiato i proteasomi nei moscerini della frutta e nei topi. Lì, hanno scoperto che l'inibitore del proteasoma proteico 31 (PI31) è essenziale per il trasporto dei proteasomi negli assoni dei neuroni.
Sembra che PI31 aiuti i proteasomi ad accoppiarsi ai motori molecolari che li trasportano e promuove anche il movimento dei motori. Senza PI31, il trasporto del proteasoma cessa.
La manipolazione genica fa più luce
Nel secondo studio, i ricercatori hanno studiato PI31 in modo più approfondito manipolando il suo gene.
Hanno progettato i topi con silenzio PI31 geni in due tipi di cellule cerebrali che hanno lunghi assoni.
Con il gene disattivato, quelle cellule non potevano produrre la proteina PI31 e trasportare i proteasomi.
Gli scienziati hanno visto come questo ha portato a un accumulo di proteine anomale alle estremità dei lunghi assoni, o "le punte distali dei neuroni".
Hanno anche visto che i neuroni con PI31 mancante avevano un aspetto strano.
I "difetti strutturali" erano particolarmente evidenti ai rami degli assoni e alle sinapsi, che formano le giunzioni tra i neuroni.
"In particolare, questi cambiamenti strutturali sono diventati progressivamente più gravi con l'età", osserva il prof. Steller.
Spiega che quando hanno osservato i topi con quei difetti, ha ricordato loro "i gravi difetti comportamentali e anatomici che vediamo in alcune malattie neurogenerative umane".
Potenziale per nuovi trattamenti
I ricercatori ritengono che le loro scoperte si aggiungeranno alla crescente conoscenza del ruolo di PI31 nelle malattie neurodegenerative.
Ad esempio, esiste un tipo grave di Parkinson che colpisce prima nella vita rispetto ad altri tipi a causa di una mutazione nel PARK15 gene.
Gli scienziati l'hanno proposto perché PARK15 interagisce con PI31, la sua interruzione può interferire con l'attività del proteasoma.
I ricercatori stanno già esplorando come utilizzare PI31 e le molecole con cui interagisce come bersagli farmacologici.
Sperano che possa portare a trattamenti che intervengono nelle prime fasi del processo patologico poiché PI31 è attivo durante la formazione precoce delle cellule nervose.
Un'altra strada che stanno perseguendo è come fermare di nuovo il trasporto di proteosomi.
Sebbene la nuova ricerca si concentri sui meccanismi di accumulo di proteine, il Prof. Steller non crede che sia una causa principale ma piuttosto un sintomo di qualcosa di più grande che sta accadendo.
"Il nostro lavoro suggerisce che inizia davvero con un difetto locale nei proteasomi, con conseguente incapacità di degradare le proteine che sono fondamentali per la funzione nervosa".
Prof. Hermann Steller
