Leucemia mieloide acuta: un nuovo trattamento supera la resistenza alla chemio
Gli scienziati hanno rivelato un nuovo modo per superare la resistenza alla chemioterapia nella leucemia mieloide acuta. Se la svolta in laboratorio viene tradotta in clinica, potrebbe migliorare notevolmente le prospettive di sopravvivenza per le persone con il raro tumore del sangue.
I ricercatori dell'Ottawa Hospital e dell'Università di Ottawa, entrambi in Canada, hanno visto che la mancanza di una proteina chiamata MTF2 aiuta ad alterare l'espressione genica nelle cellule di leucemia mieloide acuta (LMA) in modo tale che sviluppino resistenza alla chemioterapia.
Gli scienziati hanno scoperto che le cellule AML carenti di MTF2 sovraesprimono un gene che promuove il cancro chiamato MDM2. Blocca la proteina soppressore del tumore p53 e interrompe il processo del ciclo cellulare che porta alla morte cellulare quando la chemioterapia danneggia le cellule.
Hanno quindi testato l'effetto del blocco MDM2 in un modello murino di LMA chemioresistente. Tutti i topi che hanno ricevuto il trattamento insieme alla chemioterapia sono sopravvissuti e hanno mostrato "remissione completa", mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti.
Un rapporto sullo studio - insieme a un resoconto dettagliato dei meccanismi di espressione genica sottostanti coinvolti - è ora disponibile nella rivista Scoperta del cancro.
Il co-autore senior dello studio William Stanford, che è professore all'Università di Ottawa e lavora anche come scienziato senior presso l'Ospedale di Ottawa, afferma che il team è rimasto "sbalordito" dai risultati.
"Se questi risultati", continua, "dovessero reggere negli studi clinici, potremmo avere un nuovo trattamento per le persone che quasi certamente morirebbero oggi per la loro malattia".
AML e chemioresistenza
L'AML è un cancro del sangue che inizia nel midollo osseo, che è dove il corpo produce nuovi globuli. Il cancro si diffonde presto nel flusso sanguigno. In alcuni casi, può anche diffondersi ad altre parti del corpo, come fegato, milza, sistema linfatico, testicoli, cervello e midollo spinale.
Sebbene raro, l'AML è il tumore del sangue più comune negli adulti. Di solito colpisce dopo i 45 anni, ma può colpire anche i più giovani, compresi i bambini. Il rischio medio di sviluppare AML durante la vita negli Stati Uniti è di circa lo 0,5%.
Secondo l'American Cancer Society (ACS), ci saranno circa 19.520 nuovi casi di AML negli Stati Uniti nel 2018 e circa 10.670 decessi per la malattia.
Il superamento della resistenza alla chemioterapia è una sfida importante nel trattamento della LMA. La maggior parte delle persone che muoiono a causa della malattia soccombono a causa della chemioresistenza. Circa un terzo delle persone non risponde affatto, mentre il 40-50% potrebbe rispondere all'inizio, ma poi il cancro si ripresenta.
In un lavoro precedente, il Prof. Stanford e il suo team avevano scoperto che MTF2 era importante per la produzione di sangue. Hanno avviato questa nuova indagine per esplorare il ruolo della proteina nel cancro.
MTF2 aiuta a bloccare il gene che promuove il cancro
Utilizzando campioni prelevati da persone con LMA, il team ha scoperto che la possibilità di essere ancora in vita 5 anni dopo l'inizio della chemioterapia era tre volte maggiore in coloro che avevano "normale attività MTF2" nelle loro cellule LMA rispetto a quelli con attività bassa.
In un primo momento, hanno pensato di utilizzare MTF2 come biomarcatore per identificare quali persone con AML potrebbero trarre maggior beneficio dai trattamenti sperimentali.
"Ma poi", spiega il Prof. Stanford, "abbiamo iniziato a pensare che se avessimo potuto capire cosa stava facendo MTF2, forse avremmo potuto usare queste informazioni per sviluppare un nuovo trattamento".
Hanno quindi approfondito le attività di MTF2 e hanno rivelato che la proteina ha cambiato l'espressione genica consentendo di posizionare etichette chimiche vicino al gene promotore del cancro MDM2. I tag riducono l'espressione del gene.
Quando il team ha esposto le cellule AML con normale attività MTF2 alla chemioterapia, hanno sperimentato il normale destino delle cellule danneggiate: un tipo di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Questo perché la presenza di MTF2 ha abilitato il tag chimico che inibisce MDM2.
Le cellule AML con bassa attività MTF2, tuttavia, non avevano la possibilità di posizionare i tag vicino MDM2 e ridurne l'espressione. Pertanto, non sono entrati nel percorso della morte cellulare e hanno continuato a vivere e dividersi, anche quando il team li ha esposti a elevate quantità di chemioterapia.
MDM2 bloccanti con chemioterapia
I ricercatori hanno quindi testato farmaci che bloccano MDM2 su modelli murini di AML. Hanno progettato i modelli utilizzando cellule AML chemioresistenti da esseri umani.
Tutti i topi che hanno ricevuto sia il MDM2 bloccanti e chemioterapia sono sopravvissuti allo studio di 4 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto solo chemioterapia sono morti.
L'autore dello studio co-senior, il dottor Caryn Y. Ito, un ricercatore senior presso l'Ospedale di Ottawa, afferma di essere molto incoraggiato dai dati preclinici dello studio sugli animali.
C'è ancora molto lavoro da fare, come trovare i farmaci giusti per una sperimentazione e sviluppare un test per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento sperimentale.
"Siamo rimasti totalmente sorpresi dai risultati, che speriamo di tradurre presto in clinica."
Dr. Caryn Y. Ito
