SLA: una nuova tecnica previene i depositi di proteine tossiche nelle cellule
La stragrande maggioranza delle persone che sviluppano la rara malattia neurologica sclerosi laterale amiotrofica hanno una caratteristica in comune: l'accumulo tossico della proteina TDP-43 difettosa nelle cellule nervose colpite.
Le prove post-mortem suggeriscono che il 97% delle persone con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ha questi depositi di proteine tossiche.
Ci sono anche prove che TDP-43 difettoso si verifica nel 45% della demenza frontotemporale, nel 60% della malattia di Alzheimer e nell'80% dei casi di encefalopatia traumatica cronica.
Ora, gli scienziati dell'Università di Pittsburgh in Pennsylvania hanno sviluppato un approccio che potrebbe prevenire la formazione di depositi tossici di TDP-43.
Hanno ricreato le condizioni che avrebbero portato a un accumulo di TDP-43 seguito dalla morte cellulare nelle cellule nervose umane coltivate.
A questo punto, hanno notato che i depositi si formano solo quando mancano alcune molecole che prendono di mira TDP-43, vale a dire i partner di legame dell'RNA della proteina. L'aggiunta di una molecola che potesse imitare l'azione dei partner di legame dell'RNA mancanti, tuttavia, ha impedito la formazione di depositi di TDP-43 nelle cellule.
Lo studio, che ora compare nella rivista Neurone, è unico in quanto si concentra sulle proteine piuttosto che sui geni.
"Invece", spiega l'autore senior dello studio Christopher J. Donnelly, Ph.D., che è un assistente professore di neurobiologia, "di prendere di mira il gene che causa la malattia in un sottogruppo di pazienti, stiamo prendendo di mira le proteine che si raggruppano in quasi tutti loro."
"Non è mai stato fatto prima", aggiunge.
La SLA si trova su uno "spettro neurodegenerativo"
La SLA, una condizione progressiva, causa la morte delle cellule nervose, o neuroni, che controllano il movimento volontario. Le cellule nervose che muoiono includono quelle che consentono alle persone di parlare, camminare e masticare.
Secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), a causa di registrazioni incomplete, non è chiaro quante persone negli Stati Uniti abbiano la SLA.
Tuttavia, laddove esistono rapporti, suggeriscono che "quasi 16.000 persone" avevano la SLA negli Stati Uniti nel 2014 e circa 5.000 persone all'anno scoprono di avere la malattia.
Attualmente non esiste una cura per la SLA e non ci sono trattamenti efficaci che rallentano, arrestano o invertono il progresso della condizione. La SLA può svilupparsi a qualsiasi età, ma più comunemente si sviluppa nelle persone di età compresa tra 55 e 75 anni e gli uomini hanno una probabilità leggermente maggiore di svilupparla rispetto alle donne.
La maggior parte delle persone vive 2-5 anni dopo l'inizio dei sintomi, sebbene ci siano casi in cui le persone sopravvivono più a lungo. Il famoso fisico e cosmologo Stephen Hawking, ad esempio, morì 55 anni dopo aver appreso di aver sviluppato la SLA nel 1963.
Nel loro background di studio, il dottor Donnelly e colleghi osservano che a causa di una "[s] sovrapposizione ignorante di caratteristiche cliniche, genetiche e neuropatologiche", gli scienziati hanno proposto che la SLA e la demenza frontotemporale si trovano in punti diversi dello stesso "spettro di malattie neurodegenerative . "
Il nuovo approccio studia le proteine
Hanno deciso di indagare sulle proteine anziché sui geni perché, come spiega il dottor Donnelly, "la stragrande maggioranza dei pazienti con disturbi neurodegenerativi non presenta mutazioni specifiche". I tempi erano maturi per un'indagine sul TDP-43 perché, grazie alla nuova tecnologia, era possibile osservare le interazioni della proteina all'interno delle cellule. Questo non era possibile prima.
Il team ha utilizzato l'optogenetica, una nuova tecnologia in cui gli scienziati possono utilizzare fasci di luce per spingere le molecole all'interno delle cellule verso determinate interazioni.
Hanno creato condizioni di malattia simili alla SLA in un piatto e poi hanno osservato cosa è successo quando hanno spinto le proteine TDP-43 l'una verso l'altra.
Gli scienziati hanno osservato la morte delle cellule nervose umane dopo che le proteine TDP-43 si erano raggruppate al loro interno.
Ulteriori indagini hanno rivelato che le proteine formavano depositi tossici solo in assenza dei loro partner leganti l'RNA.
Sembra che i partner di legame dell'RNA proteggano le cellule nervose legandosi alle proteine TDP-43 e impedendo loro di aggregarsi.
"Esca-oligonucleotidi" attaccati alle proteine
Ispirati da ciò che hanno visto, i ricercatori hanno sviluppato una molecola oligonucleotidica che prende di mira e si lega specificamente a TDP-43 come un partner di legame dell'RNA.
L'approccio ha funzionato: il team ha visto come le proteine non formassero depositi in presenza di oligonucleotidi introdotti e che le cellule continuassero a vivere. Il dottor Donnelly dice che hanno soprannominato le molecole "esca-oligonucleotidi".
Lui e il suo team ritengono che approcci simili che utilizzano molecole "malattia in un piatto" e "esca" potrebbero funzionare in altri disturbi neurodegenerativi che coinvolgono proteine difettose.
Questi includono il morbo di Alzheimer, in cui si accumulano grovigli di proteina tau all'interno delle cellule, e il morbo di Parkinson, in cui le cellule si intasano con depositi di proteina a-sinucleina.
Tuttavia, c'è ancora molto lavoro da fare per tradurre i promettenti risultati del laboratorio in un trattamento che funzioni sugli esseri umani.
"Se stai pescando, stai cercando di usare l'esca per intrappolare il pesce. Nel nostro caso, stiamo lasciando l'esca lì per le proteine in più per evitare che si aggreghino insieme ".
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
