Morbo di Alzheimer: le cellule immunitarie cerebrali possono offrire un nuovo target di trattamento
Un segno distintivo della malattia di Alzheimer è l'ammassamento di grovigli di proteina tau nel cervello. Ora, un nuovo studio sui topi propone che un tipo di cellula immunitaria del cervello chiamata microglia guida il danno tissutale che è collegato all'aggregazione di tau.
Le scansioni cerebrali di persone con malattia di Alzheimer hanno rivelato che il danno cerebrale che accompagna l'oblio e la confusione diventa visibile subito dopo che i grovigli di tau iniziano a fondersi in una massa.
Un recente Giornale di medicina sperimentale il documento spiega come la microglia si attiva quando iniziano a formarsi i grumi di tau.
Gli autori dello studio hanno anche dimostrato che l'eliminazione della microglia riduce notevolmente i danni correlati alla tau nel cervello dei topi geneticamente modificati per sviluppare grovigli di proteine.
Suggeriscono che i risultati indicano un nuovo modo per ritardare la demenza che il danno cerebrale correlato alla tau provoca negli esseri umani.
"Se potessi prendere di mira la microglia in un modo specifico e impedire loro di causare danni", afferma l'autore senior dello studio David M. Holtzman, professore di neurologia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, MO, "penso che sarebbe essere un modo innovativo, strategico e davvero importante per sviluppare un trattamento. "
Proteine tossiche e distruzione del tessuto cerebrale
L'Alzheimer è una condizione che distrugge il tessuto cerebrale. Sebbene gli scienziati non siano sicuri esattamente di come si manifesti questa forma comune di demenza, hanno due principali sospetti nel mirino: tau e proteina beta-amiloide.
Le prove dell'autopsia hanno rivelato che la maggior parte delle persone sviluppa placche di beta-amiloide e grovigli di tau con l'età. Tuttavia, quelli con la malattia di Alzheimer sembrano averne molti di più. Inoltre, queste proteine tendono ad accumularsi secondo uno schema prevedibile che inizia nelle aree di memoria del cervello e poi si diffonde.
Nel cervello sano, la proteina tau supporta la funzione dei neuroni, che sono le cellule nervose che costituiscono il sistema di comunicazione del cervello. La proteina stabilizza i microtubuli, che sono strutture che aiutano i neuroni a trasportare molecole e sostanze nutritive.
Tuttavia, la proteina tau può anche comportarsi in modo anomalo e accumularsi in grumi tossici che interrompono e uccidono i neuroni.
Ciò si verifica non solo nell'Alzheimer, ma anche in altre condizioni cerebrali progressive come l'encefalopatia traumatica cronica. Questa è una condizione che si verifica spesso nei pugili e nei calciatori a seguito di ripetuti traumi alla testa.
Il nuovo studio riguarda il ruolo della microglia nel processo di aggregazione della tau. Le microglia sono cellule immunitarie che risiedono nel sistema nervoso centrale (SNC) e ne guidano la crescita, lo sviluppo e la funzione.
Il ruolo a doppio taglio della microglia
In ricerche precedenti, il Prof. Holtzman e colleghi avevano già scoperto una relazione tra microglia e tau che sembrava proteggere il sistema nervoso centrale: hanno scoperto che le cellule immunitarie hanno la capacità di limitare la formazione di forme tossiche della proteina.
Tuttavia, ciò che hanno visto li ha anche fatti sospettare che la relazione potesse essere a doppio taglio.
Sembrava che i tentativi della microglia di eliminare i grovigli di tau nelle fasi successive della malattia potessero danneggiare i neuroni vicini.
Quindi, il team ha deciso di dare un'occhiata più da vicino alla relazione microglia-tau utilizzando topi geneticamente modificati che producono una tau umana che si forma facilmente in grumi.
Questi topi di solito sviluppano grovigli tau all'età di 6 mesi e mostrano sintomi di danno cerebrale a circa 9 mesi.
Alcuni dei topi portavano anche una variante dell'umano APOE gene che aumenta di 12 volte il rischio di una persona di sviluppare l'Alzheimer. Il team aveva precedentemente scoperto che questa variante, chiamata APOE4, aumenta notevolmente la tossicità della tau sui neuroni.
Quando i topi hanno raggiunto i 6 mesi di età, i ricercatori ne hanno preso un po 'da parte e hanno integrato la loro dieta per altri 3 mesi con un composto che riduce la microglia nel cervello. Hanno dato al resto un placebo in modo da poter confrontare gli effetti.
Presenza di microglia vitale per il danno cerebrale?
Quando i topi hanno raggiunto i 9,5 mesi di età, gli investigatori hanno esaminato e confrontato i loro cervelli. Hanno scoperto che la presenza di microglia ha fatto una notevole differenza per il restringimento del cervello.
Topi con grovigli tau e ad alto rischio APOE4 il gene che non ha ricevuto integratori che riducono la microglia ha mostrato un grave restringimento del cervello.
Questo risultato ha suggerito che la microglia deve essere presente affinché si verifichi un danno cerebrale.
Al contrario, l'assenza di microglia come risultato dell'assunzione del supplemento non ha portato quasi a nessun restringimento del cervello nei topi inclini al groviglio con il APOE4 gene di rischio.
Inoltre, il loro cervello sembrava sano e mostrava poche prove di tau tossica.
Il team ha anche scoperto che i topi inclini al groviglio con un file cancellato APOE aveva un piccolo restringimento cerebrale e mostrava pochi segni di tau tossica.
Ulteriori esperimenti lo hanno rivelato APOE sembra innescare la microglia. Una volta che sono attivi in questo modo, le microglia guidano lo sviluppo dei grovigli di tau tossici che distruggono il tessuto cerebrale, suggeriscono i ricercatori.
"La microglia guida la neurodegenerazione"
"La microglia guida la neurodegenerazione", dice l'autore del primo studio Yang Shi, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio del Prof. Holtzman, "probabilmente attraverso la morte neuronale indotta dall'infiammazione".
"Ma anche se è così, se non hai la microglia, o hai la microglia ma non possono essere attivate, le forme dannose di tau non progrediscono a uno stadio avanzato e non si ottengono danni neurologici", aggiunge.
Questi risultati suggeriscono che la microglia ha un ruolo chiave nella neurodegenerazione e potrebbe essere un obiettivo utile nel trattamento del morbo di Alzheimer e di altre condizioni neurodegenerative.
Sebbene il composto utilizzato dal team per ridurre la microglia nel cervello dei topi non sarebbe adatto per l'uso negli esseri umani, potrebbe servire come punto di partenza per lo sviluppo di farmaci.
La sfida sarà trovare un modo per indirizzare la microglia nel punto in cui iniziano a favorire la malattia piuttosto che la salute.
"Se potessimo trovare un farmaco che disattiva specificamente la microglia proprio all'inizio della fase di neurodegenerazione della malattia, varrebbe assolutamente la pena di valutarlo nelle persone".
Prof. David M. Holtzman
