Innovazione: i ricercatori aggiustano il gene dell'Alzheimer
Una ricerca rivoluzionaria mostra, per la prima volta, come il più noto fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer causi segni nelle cellule cerebrali umane. Inoltre, gli scienziati sono riusciti a correggere il gene e a cancellarne gli effetti dannosi.
Il ruolo complesso del gene dell'apolipoproteina (APOE) nello sviluppo dell'Alzheimer è stato ampiamente studiato.
Ad esempio, i ricercatori sanno che avere una copia della variante del gene APOE4 aumenta il rischio di Alzheimer da due a tre volte.
Inoltre, avere due copie di questa variante genetica espone le persone a un rischio 12 volte maggiore.
Normalmente, il ruolo di APOE è fornire istruzioni per creare la proteina con lo stesso nome.
In combinazione con i grassi, l'APOE crea lipoproteine, che aiutano a trasportare e regolare i livelli di colesterolo in tutto il nostro flusso sanguigno.
Tuttavia, la versione E4 del gene sembra essere particolarmente dannosa per il cervello, con diversi studi che dimostrano che questa variante genetica aumenta il rischio di accumulo tossico di beta amiloide e tau.
Ma perché è così? Cosa rende la variante E4 di questo gene molto più dannosa di altre varianti?
I ricercatori del Gladstone Institutes di San Francisco, in California, volevano scoprirlo. I loro risultati sono stati appena pubblicati sulla rivista Medicina della natura.
APOE4 studiato per la prima volta nelle cellule umane
Più specificamente, i ricercatori volevano individuare e comprendere la differenza sottile ma cruciale tra le varianti E3 ed E4 che rende il gene APOE4 così devastante.
È un caso, si sono chiesti i ricercatori, della variante E4 che fa perdere all'APOE3 alcune delle sue funzioni? O è il caso che più APOE4 abbia effetti tossici?
Il ricercatore capo Dr. Yadong Huang - professore di neurologia e patologia presso l'Università della California, San Francisco - spiega l'importanza di questa domanda.
"È di fondamentale importanza", dice, "affrontare questa domanda perché cambia il modo in cui trattate il problema. Se il danno è causato dalla perdita della funzione di una proteina, dovresti aumentare i livelli di proteine per integrare queste funzioni ".
"Ma se l'accumulo di una proteina porta a una funzione tossica, si desidera ridurre la produzione della proteina per bloccarne l'effetto dannoso."
Per scoprirlo, i ricercatori hanno modellato la malattia nelle cellule umane, esaminando per la prima volta l'effetto dell'APOE4 sulle cellule cerebrali umane. Il dottor Huang spiega perché cambiare il modello di malattia è stato, di per sé, un enorme passo avanti per la ricerca sull'Alzheimer.
"Molti farmaci", spiega, "funzionano magnificamente in un modello murino, ma finora hanno tutti fallito negli studi clinici. Una delle preoccupazioni nel campo è stata quanto questi modelli murini imitino davvero le malattie umane ".
Di topi e umani: lo studio rileva differenze
Applicando la tecnologia delle cellule staminali alle cellule della pelle di persone con Alzheimer che avevano due copie del gene APOE4, il dottor Huang e il suo team hanno creato i neuroni.
I ricercatori hanno anche creato cellule cerebrali utilizzando cellule della pelle di persone che non avevano l'Alzheimer e avevano due copie del gene APOE3.
Gli scienziati hanno scoperto che nelle cellule del cervello umano, la proteina APOE4 ha una "conformazione patogena", il che significa che ha una forma anormale che le impedisce di funzionare correttamente, portando a una serie di problemi che causano malattie.
Vale a dire, "i neuroni che esprimono APOE4 avevano livelli più elevati di fosforilazione tau", scrivono gli autori, che "non era correlato alla loro maggiore produzione di peptidi [beta] amiloide, e [...] hanno mostrato degenerazione dei neuroni GABAergici".
È importante sottolineare che hanno anche scoperto che "APOE4 ha aumentato la produzione di [beta-amiloide] nei neuroni umani, ma non nei topi".
"C'è un'importante differenza di specie nell'effetto dell'APOE4 sulla beta amiloide", spiega l'autore del primo studio Chengzhong Wang.
“L'aumento della produzione di beta amiloide non è stato osservato nei neuroni dei topi e potrebbe potenzialmente spiegare alcune delle discrepanze tra i topi e gli esseri umani per quanto riguarda l'efficacia del farmaco. Questa sarà un'informazione molto importante per il futuro sviluppo di farmaci ".
Chengzhong Wang
Correggere il gene difettoso
Successivamente, il dottor Huang e il team hanno voluto vedere se fosse la perdita di APOE3 o l'accumulo di APOE4 a causare la malattia.
Quindi, hanno confrontato i neuroni che non producevano né la variante E3 né la variante E4 della proteina con cellule a cui era stato aggiunto APOE4.
Il primo ha continuato a comportarsi normalmente, mentre l'aggiunta di APOE4 ha portato a patologie simili all'Alzheimer. Ciò ha confermato il fatto che è la presenza dell'APOE4 a causare la malattia.
Come passaggio finale, il dottor Huang e il suo team hanno cercato modi per riparare il gene difettoso.A tal fine, hanno applicato un "correttore di struttura" APOE4 precedentemente sviluppato.
Il cosiddetto correttore di struttura ha dimostrato in ricerche precedenti, guidate dallo stesso Dr. Huang, di modificare la struttura dell'APOE4 in modo che assomigli e si comporti più come l'inoffensivo APOE3.
L'applicazione di questo composto ai neuroni APOE4 umani ha corretto i difetti, eliminando così i segni della malattia, ripristinando la normale funzione cellulare e aiutando le cellule a vivere più a lungo.
I ricercatori concludono:
"Il trattamento dei neuroni che esprimono APOE4 con un correttore della struttura a piccole molecole ha migliorato gli effetti dannosi, dimostrando così che la correzione della conformazione patogena dell'APOE4 è un approccio terapeutico praticabile per [la malattia di Alzheimer] correlata all'APOE4."
