La modifica dell'epigenoma può prevenire i disturbi dello sviluppo?
Utilizzando un nuovo tipo di strumento di ingegneria genetica chiamato modifica dell'epigenoma nei topi, gli scienziati hanno ripristinato le irregolarità nel cervello in via di sviluppo che derivano da una mutazione genetica.
L'editing dell'epigenoma è un modo per alterare l'espressione, o la lettura, dei geni senza alterare il loro codice DNA sottostante.
Un team della Johns Hopkins University di Baltimora, MD, ha guidato il Nature Communications studio che si concentra sulla proteina C11orf46.
Uno degli autori corrispondenti dello studio è il dottor Atsushi Kamiya, professore associato di psichiatria e scienze comportamentali presso la Johns Hopkins University School of Medicine.
Negli esseri umani, mutazioni nella sezione del DNA che contiene il C11orf46 può portare alla sindrome WAGR, una condizione genetica che può causare disabilità intellettiva e compromettere molti sistemi del corpo.
I ricercatori hanno scoperto che C11orf46 dirige lo sviluppo del corpo calloso, che è il complesso fascio di fibre nervose che collega i lati destro e sinistro del cervello.
Se il corpo calloso non si forma correttamente, può dare origine a disturbi dello sviluppo cerebrale, come l'autismo e il tipo di disabilità intellettiva che può verificarsi nella sindrome WAGR.
Silenziamento genico
Un altro nome per la sindrome WAGR è sindrome da delezione del cromosoma 11p13 perché le mutazioni che la causano comprendono le delezioni del DNA in una regione specifica del cromosoma 11. Il C11orf46 il gene si trova in questa regione.
Per studiare l'effetto della mancanza della proteina C11orf46, i ricercatori hanno messo a tacere il suo gene codificante nei topi.
Invece di eliminare direttamente il gene, tuttavia, hanno ridotto la sua espressione utilizzando uno strumento di modifica dell'epigenoma.
Con questo strumento, gli scienziati possono alterare la confezione della cromatina del DNA piuttosto che il codice del DNA stesso.
Questa alterazione rende più difficile per i lettori di DNA di una cellula leggere il codice del DNA della proteina, con il risultato che la cellula ne produce meno.
Il team ha scoperto che i topi che producevano meno proteina C11orf46 non sono riusciti a sviluppare correttamente il corpo calloso nel cervello. Il danno cerebrale è simile a quello che si verifica nella sindrome WAGR.
L'editing dell'epigenoma ha ripristinato il raggruppamento degli assoni
Quando i ricercatori hanno esaminato più da vicino, hanno scoperto che i topi che producevano meno proteina C11orf46 avevano una maggiore espressione nel gene che produce un'altra proteina chiamata Semaphorin 6A.
La semaforina 6A ha un ruolo chiave nel guidare la direzione della crescita degli assoni neuronali nel cervello in via di sviluppo.
Con un ulteriore editing dell'epigenoma che ha alterato l'espressione del suo gene associato, SEMA6A, i ricercatori sono stati in grado di ridurre la semaforina 6A nei topi e ripristinare il raggruppamento degli assoni dei neuroni in modo che assomigliasse a quello dei topi normali.
“Modifica epigenetica guidata da RNA di Sema6a promotori genici tramite un sistema dCas9-SunTag con legame C11orf46 normalizzato espressione di SEMA6A e salvato disconnectivity transcallosal tramite rimodellamento repressivo della cromatina dal complesso repressore SETDB1 ", scrivono gli autori.
I ricercatori concludono che lo studio dimostra come un preciso editing epigenetico della cromatina possa alterare lo sviluppo precoce della connessione tra il cervello destro e quello sinistro.
"Sebbene questo lavoro sia ancora agli inizi, questi risultati suggeriscono che potremmo essere in grado di sviluppare future terapie di editing dell'epigenoma che potrebbero aiutare a rimodellare le connessioni neurali nel cervello e forse prevenire il verificarsi di disturbi dello sviluppo del cervello".
Dr. Atsushi Kamiya
