Osteoporosi: nuovi strumenti aiutano a individuare potenziali geni di rischio
Una combinazione di potenti strumenti ha aiutato gli scienziati a identificare due nuovi geni che potrebbero contribuire all'osteoporosi attraverso il loro effetto sulla densità ossea. La scoperta potrebbe portare a trattamenti migliori per la malattia che indebolisce le ossa.
Lo studio, condotto dai ricercatori del Children’s Hospital di Philadelphia (CHOP) in Pennsylvania, evidenzia l'importanza di comprendere la geografia 3D del genoma nella localizzazione dei geni che causano la malattia.
Il team sottolinea che l'identificazione delle varianti del DNA, o differenze, dietro le malattie, non è necessariamente sufficiente per individuare i geni che causano la malattia. Le varianti, ad esempio, potrebbero essere trigger di geni in altre parti del genoma.
In un articolo che ora compare nella rivista Nature Communications, i ricercatori descrivono come hanno sondato la geografia 3D del DNA nelle cellule che formano l'osso per individuare i geni che potrebbero influenzare la densità minerale ossea.
Suggeriscono che i loro metodi potrebbero anche aiutare a studiare altre condizioni genetiche, comprese le malattie pediatriche.
"La geografia del genoma non è lineare", dice l'autore dello studio co-senior Struan F. A. Grant Ph.D., che è un direttore del Center for Spatial and Functional Genomics presso CHOP.
"Poiché il DNA è piegato in cromosomi", spiega, "parti del genoma possono entrare in contatto fisico, consentendo interazioni biologiche chiave che influenzano il modo in cui un gene viene espresso. Ecco perché studiamo la struttura tridimensionale del genoma. "
Osteoporosi e genoma
L'osteoporosi è una malattia che indebolisce progressivamente le ossa e aumenta il rischio di fratture, soprattutto a livello del polso, della colonna vertebrale e dell'anca.
Il tessuto osseo è vivo e aggiunge continuamente nuovo osso e rimuove il vecchio osso. Nell'infanzia, il processo favorisce la formazione di nuovi tessuti, consentendo alle ossa di crescere e rafforzarsi.
Tuttavia, con l'avanzare dell'età, la formazione ossea raggiunge il picco e quindi resta sempre più indietro rispetto alla rimozione dell'osso, con il risultato che le ossa diventano progressivamente meno dense e più deboli.
Il National Institutes of Health (NIH) stima che ci siano più di 53 milioni di persone negli Stati Uniti che hanno già l'osteoporosi o sono ad alto rischio di svilupparla a causa della bassa densità minerale ossea.
Gli scienziati hanno svelato il genoma umano più di 10 anni fa. Da allora, molti studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) hanno identificato varianti, o sequenze di blocchi costitutivi nel DNA, che sono più comuni nelle persone con malattie particolari.
Nel loro documento di studio, il dottor Grant ei suoi colleghi affermano che l'osteoporosi ha "una componente genetica essenziale".
Tuttavia, continuano spiegando che mentre GWAS ha scoperto varianti di DNA che sono "fortemente associate alla densità minerale ossea", questo non è la stessa cosa che trovare i geni che effettivamente controllano il processo di formazione dell'osso.
"Mappatura variante-gene" 3D
Quindi, lo scopo del loro studio era di utilizzare le posizioni derivate dal GWAS delle varianti della densità minerale ossea in un esercizio 3D ad alta risoluzione di "mappatura da variante a gene" negli osteoblasti umani, che sono cellule che producono nuovo osso.
Questo esercizio ha comportato l'analisi della geografia 3D del DNA strettamente piegato e impacchettato all'interno dei cromosomi. Utilizzando una speciale tecnica di "genomica spaziale", il team è stato in grado di mappare le "interazioni a livello di genoma" tra le varianti di densità minerale ossea derivate da GWAS e il resto del genoma.
In questo modo, hanno osservato "contatti coerenti" con potenziali geni causali da circa il 17% dei 273 siti di densità minerale ossea derivati da GWAS che hanno studiato.
Ciò ha portato all'identificazione di due nuovi geni con un potenziale "ruolo causale" nell'osteoporosi: ING3 e EPDR1. Il team ha confermato il forte ruolo dei geni dimostrando che silenziarli impedisce agli osteoblasti di formare nuovo tessuto osseo.
I ricercatori fanno notare che potrebbero esserci più "geni causali" oltre a questi. Tuttavia, sottolineano anche che la variante a cui si collega ING3 è strettamente correlato alla densità dell'osso nel polso, che è il più comune "sito di frattura nei bambini".
Suggeriscono che ulteriori studi sui percorsi biologici che coinvolgono ING3 potrebbe portare a nuovi trattamenti per rafforzare l'osso e prevenire le fratture.
Lui e il suo team stanno già lavorando con altri gruppi al CHOP e ad altre istituzioni per creare "atlanti" da variante a gene per altri tipi di cellule. Questi dovrebbero dimostrarsi utili per lo sviluppo di nuovi trattamenti per molte malattie, tra cui "tumori pediatrici, diabete e lupus", afferma il dottor Grant.
“Abbiamo identificato due nuovi geni che influenzano le cellule che formano l'osso rilevanti per le fratture e l'osteoporosi. Inoltre, i metodi di ricerca che abbiamo utilizzato potrebbero essere applicati in modo più ampio ad altre malattie con una componente genetica ".
Struan F. A. Grant Ph.D.
