"Troppo" calcio cerebrale può causare il morbo di Parkinson
Le intuizioni di un nuovo studio - dell'Università di Cambridge nel Regno Unito - sul ruolo del calcio nei meccanismi di segnalazione delle cellule cerebrali ci avvicinano alla comprensione delle cause del morbo di Parkinson.
La presenza di depositi di proteine tossiche, o corpi di Lewy, all'interno delle cellule cerebrali è un segno distintivo riconosciuto della malattia di Parkinson.
I depositi contengono gruppi di alfa-sinucleina e altre proteine che si sono piegate nella forma sbagliata.
Il nuovo studio - ora pubblicato sulla rivista Nature Communications - mostra che il calcio influenza il modo in cui l'alfa-sinucleina si lega alle vescicole sinaptiche.
Le vescicole sinaptiche sono piccoli compartimenti nei terminali nervosi che contengono i neurotrasmettitori, o messaggeri chimici, che trasportano i segnali tra le cellule cerebrali.
"C'è un sottile equilibrio", osserva la co-autrice dottoressa Amberley Stephens, ricercatrice post-dottorato in neuroscienze molecolari presso l'Università di Cambridge, "del calcio e dell'alfa-sinucleina nella cellula, e quando ce n'è troppa o dall'altra, l'equilibrio si capovolge e inizia l'aggregazione, che porta al morbo di Parkinson ".
Normale vs anormale alfa-sinucleina
In tutto il mondo ci sono più di 10 milioni di persone che convivono con il morbo di Parkinson, di cui circa 1 milione negli Stati Uniti. Nella malattia di Parkinson, c'è una progressiva distruzione delle cellule cerebrali che producono un neurotrasmettitore chiamato dopamina, che è importante per il controllo del movimento.
Pertanto, con il progredire della malattia, ci sarà un peggioramento dei sintomi come lentezza del movimento, rigidità, tremore e coordinazione ed equilibrio compromessi.
Studi più recenti hanno rivelato che il Parkinson colpisce anche le cellule cerebrali che non producono dopamina, il che potrebbe spiegare perché alcuni dei sintomi non sono legati al movimento.
Sebbene i cluster anormali di alfa-sinucleina - una piccola proteina che comprende solo 140 aminoacidi - siano un elemento importante dei corpi di Lewy presenti nella malattia di Parkinson, la sua forma normale sembra essere necessaria per un certo numero di funzioni delle cellule cerebrali.
Tuttavia, oltre a sapere che la proteina interagisce in qualche modo con le vescicole sinaptiche per garantire il trasporto regolare delle molecole attraverso la sinapsi - o il divario tra il terminale nervoso e la cellula successiva - sappiamo poco del meccanismo sottostante.
L'alfa-sinucleina agisce "come un sensore di calcio"
"L'alfa-sinucleina", osserva l'autore senior dello studio, il dottor Gabriele Kaminski Schierle, del Dipartimento di ingegneria chimica e biotecnologia presso l'Università di Cambridge, "è una proteina molto piccola con pochissima struttura e deve interagire con altre proteine o strutture per diventare funzionali, il che ha reso difficile lo studio. "
I progressi nella tecnologia dei microscopi significano che i ricercatori possono ora osservare cosa accade all'interno delle cellule.
Il dottor Kaminski Schierle e colleghi hanno utilizzato la "microscopia a super risoluzione" e le "vescicole sinaptiche isolate" per esaminare il comportamento dettagliato dell'alfa-sinucleina.
Hanno scoperto che quando il livello di calcio aumenta nella cellula, l'alfa-sinucleina si lega alle vescicole in più di un punto, il che fa sì che le vescicole si raggruppino.
"Pensiamo", spiega il primo autore, il dottor Janin Lautenschläger, anche lui del Dipartimento di ingegneria chimica e biotecnologia, "che l'alfa-sinucleina sia quasi come un sensore di calcio".
"In presenza di calcio", continua, "cambia la sua struttura e il modo in cui interagisce con il suo ambiente, che è probabilmente molto importante per la sua normale funzione".
Un delicato equilibrio
Gli autori propongono che i gruppi anormali di alfa-sinucleina si formano quando il delicato equilibrio tra la proteina e il calcio è sconvolto. Suggeriscono una serie di cose che potrebbero causare un tale squilibrio, come ad esempio:
- rallentamento correlato all'età dell'eliminazione delle proteine in eccesso
- raddoppio della produzione di alfa-sinucleina a causa della duplicazione genica
- livelli di calcio più elevati nelle cellule cerebrali vulnerabili al Parkinson
- incapacità di tamponare efficacemente il calcio nelle cellule sensibili al Parkinson
Una comprensione più dettagliata di come si comporta l'alfa-sinucleina sia in salute che in malattia dovrebbe portare a nuovi farmaci tanto necessari per il morbo di Parkinson, concludono gli autori.
Notano anche che un farmaco che blocca il canale del calcio nelle malattie cardiache potrebbe "rivelarsi un valido candidato per agire contro il [morbo di Parkinson] abbassando il carico di calcio intracellulare".
"Questa è la prima volta che vediamo che il calcio influenza il modo in cui l'alfa-sinucleina interagisce con le vescicole sinaptiche."
Dr. Janin Lautenschläger
