Perché gli antidepressivi falliscono per alcuni?
La ricerca ha rivelato una spiegazione biologica del motivo per cui alcune persone con depressione non rispondono a una classe di antidepressivi che i medici prescrivono comunemente. Ha a che fare con differenze fondamentali nelle cellule nervose che producono e utilizzano la serotonina.
La serotonina è il messaggero chimico che ha un impatto importante sui sentimenti di felicità e benessere.
Gli scienziati sospettano da tempo che l'interruzione dei circuiti cerebrali della serotonina sia un fattore chiave nel disturbo depressivo maggiore. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono una classe significativa di farmaci che cerca di porre rimedio a questa interruzione aumentando i livelli di serotonina alle giunzioni nervose.
Tuttavia, per ragioni che non sono state chiare, gli SSRI non funzionano per circa il 30% delle persone con depressione maggiore. Ora, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, California, e della Mayo Clinic di Rochester, MN, potrebbero aver risolto il mistero.
UN Psichiatria molecolare il documento descrive come, studiando le cellule di centinaia di persone con depressione maggiore, il team ha scoperto differenze che potrebbero spiegare la resistenza agli SSRI.
"Questi risultati", afferma l'autore senior dello studio Fred H. Gage, presidente del Salk Institute e anche professore nel loro laboratorio di genetica, "contribuiscono a un nuovo modo di esaminare, comprendere e affrontare la depressione".
Lui e i suoi colleghi ritengono che le loro scoperte offrano anche approfondimenti su altre malattie psichiatriche che comportano l'interruzione del sistema serotoninergico del cervello, come la schizofrenia e il disturbo bipolare.
Depressione e risposta delle cellule nervose agli SSRI
La depressione è una delle principali cause di disabilità che colpisce tutte le età e contribuisce in modo importante al "carico globale della malattia", secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). L'agenzia delle Nazioni Unite stima che ci siano circa 300 milioni di persone in tutto il mondo che convivono con questa diffusa condizione psichiatrica.
Negli Stati Uniti, il National Institutes of Health (NIH) suggerisce che nel 2017 circa 17,3 milioni di adulti, o il 7,1% di tutti gli adulti, hanno riferito di aver avuto "almeno un episodio depressivo maggiore" nei 12 mesi precedenti.
Per il recente studio, gli scienziati hanno preso le cellule della pelle da più di 800 persone con depressione maggiore e le hanno trasformate in cellule staminali.
Hanno quindi indotto le cellule staminali a maturare in "neuroni serotoninergici", che sono le cellule nervose che compongono il circuito cerebrale per la produzione e l'uso della serotonina.
Il team ha confrontato i neuroni serotoninergici dei "non responder SSRI" con quelli dei "responder SSRI". I non responder erano quegli individui con depressione i cui sintomi non mostravano alcun miglioramento, mentre i responder erano quelli i cui sintomi mostravano il miglioramento più evidente al trattamento con SSRI.
In un lavoro precedente, i ricercatori avevano dimostrato che le cellule dei non responder SSRI avevano più recettori della serotonina, provocando una reazione eccessiva al messaggero chimico.
Differenze strutturali nelle cellule nervose
Il nuovo studio ha esplorato un diverso aspetto della mancata risposta agli SSRI a livello cellulare. Non ha trovato differenze tra le cellule SSRI responder e non responder in termini di biochimica della serotonina. Tuttavia, ha rivelato alcune differenze strutturali fondamentali nelle cellule.
Queste differenze erano nella forma e nella crescita dei neuriti - o proiezioni - che trasportano segnali da e verso le cellule nervose.
Lo sviluppo del sistema nervoso si basa su uno stretto controllo della crescita dei neuriti. L'interruzione di questo processo, secondo uno studio del 2018, può portare a "disturbi dello sviluppo e neurologici".
Il team ha scoperto che le cellule nervose dei non responder SSRI avevano neuriti molto più lunghi di quelli dei responder SSRI. L'analisi genetica ha anche scoperto un'espressione molto più debole dei geni PCDHA6 e PCDHA8 nelle celle che non rispondono.
Questi due geni appartengono alla famiglia delle protocaderine e svolgono un ruolo chiave nella crescita e nella formazione delle cellule nervose e dei circuiti cerebrali.
Quando hanno zittito PCDHA6 e PCDHA8 nei neuroni serotoninergici sani, i ricercatori hanno scoperto che questi crescevano anche neuriti insolitamente lunghi, proprio come le cellule nervose dei non responder SSRI.
Avere neuriti di lunghezza sbagliata può interrompere la comunicazione nei circuiti cerebrali della serotonina con alcune regioni che hanno troppo traffico e altre non abbastanza. Questo potrebbe spiegare, dice il team, perché gli SSRI a volte non riescono a trattare la depressione maggiore.
"Questo documento", conclude il Prof. Gage, "insieme a un altro che abbiamo recentemente pubblicato, non solo fornisce informazioni su questo trattamento comune, ma suggerisce anche che altri farmaci, come gli antagonisti serotoninergici, potrebbero essere opzioni aggiuntive per alcuni pazienti".
Il team ora intende esaminare più da vicino il ruolo dei due geni della protocaderina nei non responder agli SSRI.
"Con ogni nuovo studio, ci avviciniamo a una più completa comprensione dei complessi circuiti neurali alla base delle malattie neuropsichiatriche, inclusa la depressione maggiore".
Prof. Fred H. Gage
