La "chimica spontanea" può guidare l'Alzheimer
Nonostante decenni di ricerca, la malattia di Alzheimer conserva ancora molti misteri. Un recente studio chiede se i cambiamenti spontanei nella chimica delle proteine potrebbero aiutare a spiegare i tratti neurologici dell'Alzheimer.
La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza; attualmente colpisce circa 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti.
Allo stato attuale, non esiste una cura e i ricercatori stanno ancora cercando di fare i conti con ciò che fa battere l'Alzheimer.
L'obiettivo principale della ricerca medica sono state le placche e i grovigli, i marcatori a base di proteine del cervello dell'Alzheimer.
Un documento recente, pubblicato in ACS Central Science, chiede se queste caratteristiche potrebbero verificarsi a causa di ciò a cui si riferiscono come "chimica spontanea".
Placche e grovigli
Le placche sono costituite da una proteina chiamata beta-amiloide. Di solito, questa proteina viene eliminata dalle cellule, ma nel cervello dell'Alzheimer si attacca insieme in gruppi tra le cellule nervose.
Una proteina chiamata tau forma grovigli neurofibrillari, che si sviluppano all'interno delle cellule cerebrali. La tau è associata ai microtubuli, che sono strutture tubolari lunghe e sottili che forniscono supporto alla cellula.
Nell'Alzheimer, la tau è alterata e i microtubuli non possono formarsi correttamente; invece, formano filamenti ritorti.
Nonostante una comprensione relativamente buona dei marcatori proteici dell'Alzheimer, non è ancora chiaro il motivo per cui si sviluppano.
Come spiega il Prof. Ryan R. Julian, il principale ricercatore dell'attuale studio, "La teoria dominante, basata sull'accumulo di beta-amiloide, esiste da decenni e sono state tentate dozzine di sperimentazioni cliniche basate su quella teoria, ma tutti hanno fallito. "
Conservazione lisosomiale
Sebbene placche e grovigli siano nomi quasi familiari, un altro aspetto della malattia di Alzheimer è meno noto: l'accumulo lisosomiale.
I lisosomi, che si trovano all'interno delle cellule, sono essenzialmente sacche di enzimi. Agiscono come un sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari sminuzzando proteine vecchie o rotte e inviando le parti componenti per essere riciclate.
A volte, i lisosomi falliscono: se le mutazioni genetiche interferiscono con la costruzione di uno qualsiasi dei loro enzimi, producono malattie da accumulo lisosomiale.
In queste rare condizioni, le proteine entrano nei lisosomi per essere scomposte, ma poiché l'enzima in questione è difettoso o inesistente, le proteine rimangono semplicemente inserite nel lisosoma, impedendogli di funzionare. La cellula rileva questo errore e crea un nuovo lisosoma. Se anche quello fallisce, il processo viene ripetuto.
Nel tempo, la cellula si riempie di lisosomi difettosi e muore. Se ciò si verifica nei neuroni - che non si dividono - quando muoiono, non vengono sostituiti.
"Il cervello delle persone che hanno un disturbo da accumulo lisosomiale [...] e il cervello delle persone che hanno il morbo di Alzheimer sono simili, in termini di accumulo lisosomiale".
Prof. Ryan R. Julian
Secondo gli autori dello studio, queste somiglianze includono "l'accumulo prolifico di corpi lisosomiali falliti, l'accumulo di placche senili e la formazione di grovigli neurofibrillari".
Continuano: "In effetti, le immagini al microscopio elettronico a scansione di accumulo lisosomiale (nei neuroni) sono praticamente indistinguibili tra le due malattie".
Chimica sottile e spontanea
I ricercatori, dell'Università della California, Riverside, ritengono che la beta-amiloide e la tau subiscano cambiamenti chimici che impediscono ai lisosomi di scomporli; in particolare, subiscono isomerizzazione o epimerizzazione.
In entrambi questi cambiamenti chimici, che possono avvenire spontaneamente, gli amminoacidi che compongono le proteine vengono alterati.
I cambiamenti sono impercettibili, ma sono sufficienti per evitare che enzimi altamente specifici li scompongano. Il prof. Julian spiega che è "come cercare di infilare un guanto per mancini sulla mano destra".
È più probabile che si verifichino cambiamenti chimici spontanei nelle proteine longeve, come quelle coinvolte nel morbo di Alzheimer.
Sebbene gli scienziati sappiano che la beta-amiloide e la tau sperimentano queste alterazioni, secondo il Prof. Julian, "Nessuno ha mai esaminato se queste modifiche potessero impedire ai lisosomi di essere in grado di abbattere le proteine".
È importante sottolineare che il deposito lisosomiale si verifica prima della formazione di placche, che gli autori ritengono suggerisca che la disfunzione del lisosoma potrebbe svolgere un ruolo causale.
Isomeri ed epimeri
Utilizzando la spettrometria di massa e la cromatografia liquida, gli scienziati hanno dimostrato che le versioni isomerizzate o epimerizzate di beta-amiloide e tau, come previsto, non sono state scomposte dagli enzimi lisosomiali.
Hanno anche eseguito test nei lisosomi delle cellule di topo viventi. Ancora una volta, le proteine chimicamente alterate erano impermeabili ai poteri enzimatici dei lisosomi.
"Le proteine a longevità diventano più problematiche con l'avanzare dell'età e potrebbero spiegare l'accumulo lisosomiale osservato nell'Alzheimer […]. Se abbiamo ragione, aprirebbe nuove strade per il trattamento e la prevenzione di questa malattia ".
Prof. Ryan R. Julian
Gli autori sperano che questo nuovo approccio possa, un giorno, generare una nuova ondata di farmaci per l'Alzheimer.
Il Prof. Julian ritiene che la conservazione lisosomiale potrebbe essere prevenuta riciclando le proteine “in modo che non rimangano abbastanza a lungo da subire queste modificazioni chimiche. Al momento non sono disponibili farmaci per stimolare questo riciclaggio ".
Questo studio offre nuove informazioni su come e perché potrebbe iniziare la malattia di Alzheimer. Ma, poiché questa è la prima volta che uno studio ha studiato l'accumulo lisosomiale e cambiamenti chimici spontanei nella tau e nella beta-amiloide, ci vorrà del tempo prima che porti a un intervento efficace.
