L'analisi dei capelli può diagnosticare la schizofrenia?
Un nuovo approccio per sondare le origini biologiche della schizofrenia ha identificato come fattore un eccesso di produzione di idrogeno solforato nel cervello.
Il recente EMBO Medicina Molecolare lo studio suggerisce anche che un enzima che aiuta a produrre idrogeno solforato nel cervello e lascia una traccia nei capelli umani può servire come biomarcatore presintomatico per un sottotipo di schizofrenia.
I ricercatori propongono che i risultati potrebbero portare a una nuova classe di farmaci per la schizofrenia. I trattamenti attuali, che prendono di mira i sistemi della dopamina e della serotonina del cervello, non sono sempre efficaci e provocano effetti collaterali.
"Mirare alla via metabolica dell'idrogeno solforato fornisce un nuovo approccio terapeutico", hanno concluso gli autori, la cui indagine ha coinvolto topi geneticamente modificati, tessuto cerebrale umano post mortem e persone con e senza schizofrenia.
L'autore senior dello studio, il dottor Takeo Yoshikawa, che guida il team di psichiatria molecolare presso il RIKEN Center for Brain Science in Giappone, osserva che le aziende farmaceutiche hanno smesso di sviluppare nuovi trattamenti per la schizofrenia.
"È necessario un nuovo paradigma per lo sviluppo di nuovi farmaci", osserva, aggiungendo che "Attualmente, circa il 30% dei pazienti con schizofrenia è resistente alla terapia con antagonisti del recettore D2 della dopamina".
Alla ricerca di un marker più affidabile
In poche parole, il nuovo studio esplora le basi molecolari di un marker comportamentale della schizofrenia chiamato inibizione prepulse per identificare un marker biochimico più affidabile e obiettivo.
La maggior parte delle persone risponde a un'improvvisa esplosione di rumore con un sussulto. Tuttavia, se sentono una raffica breve più piccola - o prepulse - appena prima, la raffica più grande li spaventa molto meno. Questo perché il prepulse inibisce la risposta di sorpresa.
Per decenni, gli scienziati hanno saputo che molte persone con schizofrenia hanno una minore inibizione del prepulse; la loro risposta di sorpresa a un forte rumore improvviso è eccessiva anche quando c'è un prepulse.
Il dottor Yoshikawa ei suoi colleghi hanno preso l'inibizione prepulse come punto di partenza per le loro indagini.
Hanno usato ceppi di topi che hanno diversi livelli di inibizione prepulse per cercare modelli di espressione proteica che potrebbero corrispondere a quei livelli.
Questa ricerca ha identificato l'enzima Mpst. I ricercatori hanno osservato come i topi con una bassa inibizione del prepulse avevano livelli cerebrali di Mpst molto più alti rispetto ai topi con un'elevata inibizione del prepulse.
Mpst, idrogeno solforato e follicoli piliferi
Sapendo che una delle funzioni di Mpst è quella di aiutare a produrre il composto idrogeno solforato, il team ha quindi testato il cervello degli animali e ha scoperto che i livelli di idrogeno solforato erano più alti in quelli con bassa inibizione del prepulse.
"Nessuno ha mai pensato a un nesso causale tra idrogeno solforato e schizofrenia", commenta il dottor Yoshikawa.
"Una volta scoperto questo", aggiunge, "dovevamo capire come accadesse e se questi risultati nei topi sarebbero stati validi per le persone con schizofrenia".
Dopo aver identificato Mpst come il loro principale sospettato, i ricercatori sono quindi andati alla ricerca di ulteriori prove. Hanno progettato topi privi di Mpst e hanno dimostrato di avere una maggiore inibizione del prepulse rispetto ai topi normali.
Questo risultato implicava che la riduzione di Mpst potesse essere un modo per ripristinare l'inibizione del prepulse.
Nella fase successiva della raccolta delle prove, il team ha confrontato il tessuto cerebrale post-mortem di persone con e senza schizofrenia.
Il confronto ha rivelato un'espressione più forte nel gene che codifica per Mpst nel tessuto cerebrale di quelli con schizofrenia. Inoltre, è emerso che i livelli di Mpst corrispondevano alla gravità dei sintomi della schizofrenia prima della morte.
In un'altra serie di test, i ricercatori hanno esaminato i follicoli piliferi di 149 persone con schizofrenia e 166 senza la malattia. Hanno trovato livelli più elevati della proteina che trascrive le informazioni dal gene che codifica per Mpst nei follicoli delle persone con schizofrenia.
Origini epigenetiche della schizofrenia
Le possibilità di sviluppare la schizofrenia implicano un'interazione tra geni e ambiente. Un esempio di questa interazione sono i cambiamenti epigenetici in cui i tag chimici sul DNA possono alterare l'espressione genica, come attivarli e disattivarli.
Test su topi e tessuto cerebrale umano post-mortem hanno dimostrato che livelli più elevati di Mpst sono correlati ad alterazioni del DNA che provocano cambiamenti permanenti all'espressione genica. Sapendo questo, il team ha cercato i fattori ambientali che potrebbero causare un aumento permanente di Mpst.
Poiché l'idrogeno solforato può proteggere dall'infiammazione causata dallo stress, il team si è chiesto se lo stress infiammatorio durante lo sviluppo iniziale del cervello potesse contribuire alla causa principale della schizofrenia.
"Abbiamo scoperto che i marcatori antiossidanti - inclusa la produzione di idrogeno solforato - che compensano lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione durante lo sviluppo del cervello erano correlati con i livelli di Mpst nel cervello delle persone con schizofrenia", osserva il dottor Yoshikawa.
Speculando su cosa questo significhi per le origini della schizofrenia, suggerisce che una volta che un cambiamento epigenetico attiva la sovrapproduzione di idrogeno solforato, dura per il resto della vita dell'individuo. Chiama questa schizofrenia indotta da "stress da solfuro".
"I nostri risultati forniscono un nuovo principio o paradigma per la progettazione di farmaci e attualmente stiamo testando se l'inibizione della sintesi di idrogeno solforato può alleviare i sintomi nei modelli murini di schizofrenia".
Dr. Takeo Yoshikawa
