Leucemia: i geni influenzano il modo in cui le persone rispondono alla terapia?
La leucemia mieloide acuta, o cancro che colpisce il midollo osseo, progredisce rapidamente. Le sue cause non sono ancora ben comprese. Un trattamento comune per questo tipo di leucemia è la chemioterapia, ma alcune persone rispondono meglio di altre. Un nuovo studio spiega perché è così.
Secondo un recente studio, i cui risultati appaiono ora nella rivista JCI Insight - l'approccio chemioterapico per la leucemia mieloide acuta (LMA) ha un tasso di risposta del 40-70%.
Tuttavia, "oltre la metà dei pazienti recidiva entro 3 anni".
Cosa fa sì che alcuni individui rispondano meglio al trattamento e chi ha meno probabilità di avere una ricaduta dopo la terapia?
L'autore del primo studio, il dottor Irum Khan ei suoi colleghi dell'Università dell'Illinois a Chicago (UIC), riferiscono che circa un terzo delle persone con diagnosi di LMA ha una variante specifica di un gene chiamato NPM1, e sono queste persone che hanno una risposta migliore al trattamento.
Nel loro studio, i ricercatori mostrano come la mutazione NPM1 avvantaggi le persone con LMA e discutono di come i loro risultati possano portare a una terapia migliore e più efficiente per questa condizione.
Una mutazione genetica chiave
Come spiegano i ricercatori, l'associazione tra la mutazione del gene NPM1 e il miglioramento dei tassi di risposta è stata individuata per la prima volta dal ricercatore UIC Andrei Gartel e colleghi in studi precedenti.
NPM1 codifica per la proteina omonima, che a sua volta regola l'attività e influenza la posizione di un'altra proteina nota come FOXM1. Di solito, la proteina NPM1 mantiene FOXM1 nei nuclei delle cellule.
Nelle cellule tumorali, ciò consente a FOXM1 di attivare determinati oncogeni o geni che svolgono un ruolo nella crescita del cancro quando attivi. Le persone con livelli molto elevati di FOXM1 spesso vedono risultati peggiori dopo il trattamento.
Tuttavia, negli individui con la specifica mutazione nel gene NPM1, FOXM1 viene "spinta" fuori dal nucleo cellulare - dove può influenzare l'attività genica - e nel citoplasma, assicurando così che questa proteina sia "isolata" e incapace di interagire con oncogeni.
Ciò significa che le persone con la mutazione del gene NPM1 rispondono meglio alla chemioterapia e sperimentano migliori risultati a lungo termine.
A causa di questi risultati, i ricercatori dell'UIC hanno ipotizzato che se potessero prendere di mira e bloccare FOXM1 nelle persone con LMA che non hanno la variante del gene benefico NPM1, potrebbero essere in grado di migliorare le risposte di quegli individui alla chemioterapia.
Come una proteina influisce sulla prognosi
Nel nuovo studio, Khan, Gartel e colleghi hanno deciso di dare un'occhiata più da vicino ai meccanismi delle proteine NPM1 e FOXM1 nei casi di AML. In primo luogo, hanno raccolto e analizzato campioni di cellule del midollo osseo da 77 persone con diagnosi di questa condizione.
L'analisi dei ricercatori ha confermato che la presenza di FOXM1 nei nuclei cellulari era associata a una risposta più scarsa alla chemioterapia.
"Quando abbiamo quindi esaminato le cartelle cliniche dei pazienti, abbiamo visto che quelli con FOXM1 presente nel nucleo delle loro cellule tumorali avevano esiti di trattamento peggiori, tassi più elevati di resistenza alla chemioterapia e tassi di sopravvivenza inferiori rispetto ai pazienti senza FOXM1 presente nel nucleo . "
Dottor Irum Khan
Hanno anche testato questi risultati in un modello murino di leucemia, con roditori progettati per produrre più FOXM1, che stimolerebbe lo sviluppo di questa malattia.
Quando questi topi sono stati trattati con citarabina, un farmaco chemioterapico utilizzato frequentemente nella terapia AML, i ricercatori hanno notato che questi animali hanno risposto meno bene al trattamento, rispetto a un gruppo di controllo di roditori con leucemia ma con livelli normali di FOXM1.
"La nostra scoperta suggerisce che la sovraespressione di FOXM1 induce direttamente chemioresistenza [resistenza alla chemioterapia], che corrisponde a ciò che abbiamo visto nella nostra analisi dei livelli di FOXM1 dei pazienti e dei loro risultati di trattamento", afferma Khan.
La ricerca di una terapia migliore
Infine, il team di ricerca ha utilizzato esperimenti in vitro su cellule AML per testare l'efficacia di un nuovo farmaco - ixazomib, attualmente utilizzato per trattare il mieloma multiplo, un tipo di cancro del sangue - nel trattamento della leucemia mieloide.
I ricercatori hanno visto che ixazomib ha mostrato risultati promettenti, in particolare perché ha bloccato l'attività di FOXM1 all'interno delle cellule.
Inoltre, quando Khan e colleghi hanno trattato le cellule AML sia con ixazomib che con farmaci chemioterapici tipicamente usati per affrontare la leucemia mieloide - come la citarabina e le antracicline - le cellule tumorali sono morte a un tasso molto più alto, rispetto a quando hanno applicato solo la chemioterapia standard.
"Ixazomib", spiega Gartel, "ha prodotto una risposta chemioterapica sinergizzata quando aggiunto alla chemioterapia standard", aggiungendo: "Riteniamo che ciò sia causato da ixazomib che inibisce l'attività di FOXM1".
A sua volta, Khan sottolinea che "[t] qui è un reale bisogno insoddisfatto di nuovi modi per aggirare la resistenza alla chemioterapia che i pazienti che non hanno questa mutazione benefica spesso affrontano".
Questo è il motivo per cui i ricercatori mirano a testare ulteriormente la loro nuova strategia farmacologica combinata, nella speranza che, in futuro, possano applicarla a individui con LMA e una scarsa risposta ai trattamenti regolari.
"I farmaci che sopprimono FOXM1 in combinazione con il trattamento standard, come ixazomib, dovrebbero portare a risultati migliori", afferma Khan, "ma alla fine saranno necessari studi clinici per dimostrare questa teoria".
