Cancro al seno: l'obesità può ostacolare alcuni trattamenti
L'obesità può essere la ragione per cui alcuni tumori diventano resistenti ai farmaci destinati a fermare la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano la crescita del tumore, secondo una recente ricerca condotta dal Massachusetts General Hospital di Boston.
In un articolo ora pubblicato sulla rivista Medicina traslazionale scientifica, i ricercatori spiegano come l'obesità e i fattori molecolari ad essa collegati possano promuovere la resistenza agli inibitori anti-angiogenici nel cancro al seno.
La terapia anti-angiogenica, progettata per prevenire la crescita dei vasi sanguigni che alimentano i tumori, sta mostrando risultati contrastanti nelle persone con tumori al seno e altri tumori.
È anche noto che l'obesità aumenta il rischio di molti tipi di cancro, compreso il cancro al seno.
Il nuovo studio è il primo a mostrare un collegamento tra queste due "osservazioni". Offre anche alcuni bersagli molecolari che potrebbero migliorare la risposta al trattamento con inibitori anti-angiogenici.
"Collettivamente", spiega l'autore principale dello studio, il dottor Joao Incio, del Dipartimento di Radioterapia Oncologica del Massachusetts General Hospital, "i nostri risultati clinici e preclinici indicano che l'obesità alimenta la resistenza alla terapia con fattore di crescita endoteliale anti-vascolare nel cancro al seno attraverso la produzione di diversi fattori infiammatori e pro-angiogenici, a seconda del sottotipo di cancro. "
"Mirare a questi fattori di resistenza", continua, "può ringiovanire l'uso della terapia anti-angiogenica nel trattamento del cancro al seno".
Angiogenesi e sua inibizione
L'angiogenesi è un processo naturale nel corpo che ripara e fa crescere i vasi sanguigni. Alcuni segnali chimici stimolano il processo e alcuni segnali chimici lo inibiscono. I livelli di questi sono normalmente mantenuti in equilibrio in modo che i vasi sanguigni vengano prodotti solo quando e dove necessario.
Questi processi svolgono anche un ruolo chiave nel cancro. Senza un apporto di sangue dedicato, i tumori non possono crescere e diffondersi. Tuttavia, lo fanno perché generano anche segnali chimici che attivano l'angiogenesi, con conseguente crescita dei vasi sanguigni che li mantengono alimentati con ossigeno e sostanze nutritive.
Gli inibitori dell'angiogenesi sono farmaci progettati per interferire con i segnali chimici coinvolti nell'angiogenesi. Uno di questi farmaci blocca il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), una molecola di segnalazione che innesca la crescita di nuovi vasi sanguigni quando si lega alle proteine sulla superficie cellulare.
Tuttavia, il dottor Incio ei suoi colleghi hanno scoperto che l'obesità "promuove la resistenza alla terapia con inibitori del VEGF" alterando i segnali chimici nei tumori. Notano che aumenta "l'interleuchina-6 [IL-6] e forse anche il fattore di crescita dei fibroblasti 2 [FGF-2] nel microambiente tumorale".
Il team ha anche scoperto - con l'aiuto di "modelli murini di cancro con e senza obesità" - che la resistenza agli inibitori del VEGF può essere superata utilizzando la "terapia di combinazione appropriata".
Obesità, terapia anti-VEGF nel cancro al seno
I ricercatori hanno iniziato la loro indagine analizzando i risultati di uno studio clinico che ha testato il farmaco anti-VEGF bevacizumab, con e senza chemioterapia, in 99 persone con cancro al seno.
I risultati promettenti dei primi studi clinici avevano portato all'approvazione accelerata del farmaco per il trattamento del carcinoma mammario metastatico negli Stati Uniti. Ma l'approvazione è stata poi ritirata dopo che studi successivi non hanno trovato prove di benefici per la sopravvivenza a lungo termine.
Lo studio condotto dal dottor Incio e dai suoi colleghi aveva dimostrato che bevacizumab ha beneficiato solo una piccola percentuale di persone.
Quando i ricercatori hanno analizzato i dati dello studio, hanno scoperto che le persone il cui indice di massa corporea (BMI) era 25 o superiore, cioè se rientravano nella categoria sovrappeso o obeso, avevano tumori più grandi al momento della diagnosi.
In media, queste persone avevano tumori del 33% più grandi di quelli il cui BMI era inferiore a 25.
Inoltre, i campioni di tessuto di persone che avevano più grasso corporeo hanno rivelato che i loro tumori avevano un minore apporto di sangue, che è noto per ridurre gli effetti della chemioterapia.
Un ulteriore esame ha mostrato che le persone con un BMI più elevato avevano livelli circolanti più elevati di due molecole: IL-6, che promuove l'infiammazione, e FGF-2, che promuove l'angiogenesi.
C'erano anche prove che questi fattori erano presenti nelle cellule adipose e nelle cellule adiacenti nei tumori.
Il ruolo di IL-6 e FGF-2 nei modelli murini
Nella fase successiva dello studio, i ricercatori hanno cercato di confermare questi risultati in modelli murini di cancro al seno, sia con che senza obesità. Hanno utilizzato due modelli: uno di cancro al seno positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e l'altro di cancro al seno triplo negativo.
Hanno scoperto, nel caso dei topi obesi, che i microambienti tumorali - che contenevano molte cellule adipose e avevano livelli ridotti di ossigeno - rispondevano male al trattamento anti-VEGF. Inoltre, a livello molecolare, le risposte differivano a seconda del sottotipo di cancro al seno.
Ad esempio, nei topi obesi con carcinoma mammario ER-positivo, le cellule adipose e alcuni tipi di cellule immunitarie avevano livelli più elevati di diverse molecole pro-infiammatorie e pro-angiogeniche, inclusa l'IL-6.
I ricercatori hanno scoperto che quando hanno bloccato l'IL-6 nei topi obesi ER-positivi, le risposte degli animali alla terapia anti-VEGF sono migliorate e corrispondevano a quelle dei topi magri.
I topi obesi con carcinoma mammario triplo negativo, d'altra parte, hanno mostrato livelli più elevati di FGF-2 ma non di IL-6. Nel loro caso, il blocco dell'FGF-2 ha aumentato la loro risposta al trattamento a quella dei topi magri.
Il blocco di una di queste molecole nei topi magri con entrambi i tipi di cancro al seno non ha migliorato la loro risposta al trattamento anti-VEGF.
"Questo è il primo studio a proporre che i marcatori come l'indice di massa corporea potrebbero aiutare a personalizzare la terapia anti-VEGF, con il blocco di molecole come IL-6 o FGF-2 per i pazienti affetti da cancro in sovrappeso o obesi".
Dr. Joao Incio
Gli scienziati notano che sono già disponibili diversi inibitori dei due percorsi. Ad esempio, per inibire l'FGF-2 nei loro esperimenti, hanno usato la metformina, un farmaco per il diabete ampiamente utilizzato, che ha mostrato risultati promettenti nel rallentare la crescita di alcuni tumori.
